重症肌无力对妊娠的影响及处理
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本文刊于 中国实用妇科与产科杂志
2016年10月 第32卷 第10期
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作者：宋亦军，刘俊涛
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科
摘要：重症肌无力是以骨骼肌收缩无力为特征的神经肌肉连接的自身免疫性疾病。疾病加重常常发生在早孕期和产后，一些产科常用药物可加重病情。重症肌无力对妊娠的影响在不同孕妇和同一孕妇的不同孕次之间差异很大。主要的治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮质激素以及一些免疫抑制剂，并保证充分休息。新生儿可以受累，但常常是暂时性的，常常是由于在宫内暴露于通过胎盘的抗体所致。
关键词：重症肌无力；妊娠；乙酰胆碱酯酶抑制剂
重症肌无力（myasthenia gravis, MG） 是一种以眼肌、眼球、肢体和呼吸肌不同程度的衰弱表现为特征的自身免疫性疾病。它是由T细胞调节功能异常并产生针对骨骼肌的神经肌肉终板上的乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）的自身抗体而引起。人群患病率为（131～145）/100万［1-2］，国内研究报道，妊娠合并重症肌无力的发病率为0.023％［3］。女性发病率是男性的2倍。发病年龄通常在20～45岁［4］。因为此病并不影响生育能力，故妊娠合并MG的患者并不少见，围产期的恰当处理对于获得良好的母婴结局至关重要。
1 临床表现
重症肌无力主要有眼部和全身两类临床表现。 眼型重症肌无力（ocular myasthenia gravis，OMG）的临床表现局限在眼皮和眼外肌的虚弱。全身型重症肌无力，虚弱也常常会累及眼部肌肉，但会经常累及延髓、肢体和呼吸肌［5］。
MG的基本特征是骨骼肌不同程度的软弱，常伴有肌肉疲劳。肌肉会在收缩过程中逐渐变得软弱，经过一段时间的休息便能恢复。能够控制眼皮及眼球的活动、面部表情、颈部和肢体运动、咀嚼及吞咽、清楚发音的肌肉，以及控制呼吸的肌肉都特别容易受影响。50%以上的患者有眼睑下垂和（或）复视的眼部症状。下颌闭合肌肉常常受累，长时间咀嚼时会有疲劳。 当呼吸肌受累时可导致最严重的 MG, 如呼吸功能不全甚至呼吸衰竭，称为重症肌无力危象。
2 诊断
重症肌无力的诊断是根据疲劳、无痛性肌无力等主要临床表现，根据血清自身抗体检测和肌电图显示神经肌肉传导异常来确诊。
3 妊娠对重症肌无力的影响
妊娠对重症肌无力的影响对于不同孕妇或同一孕妇的每次妊娠都会不同。一项大型研究显示，41%的孕妇重症肌无力症状会加重， 29%会有改善，30%症状保持不变［6］。国内研究报道16.7%孕妇在妊娠期间MG病情加重，83.3%病情稳定［7］。病情加重多见于早孕期和产后，而症状改善常发生在中晚孕期［8］，可能与随着正常妊娠进展由激素介导的免疫调节变化有关。甲胎蛋白可抑制乙酰胆碱抗体与受体的结合，因此，对晚孕期症状改善起一定作用［9］。 尽管自然流产后重症肌无力的症状常常会缓解，但终止妊娠并不改变重症肌无力症状加重的风险。由于重症肌无力症状加重或患者病死率增加常发生在确诊后的第1年内和早孕期，因此建议育龄期的重症肌无力患者在确诊1～2年内应避孕［6］。
妊娠期生理性改变，包括早孕期恶心、呕吐，血容量增加，肌酐清除率改变，以及胃肠道吸收的改变，常常需要调整重症肌无力药物治疗的剂量。任何妊娠相关的感染，如膀胱炎或绒毛膜羊膜炎，都可能导致病情加重。但是妊娠并不会改变疾病的远期结局［5］。
4 重症肌无力对妊娠的影响
4.1 妊娠期处理 对MG妇女在妊娠期处理遵循以下原则［10］：（1）尽管妊娠的正常生理改变会影响 MG的病程，但妊娠期 MG 的处理与非妊娠期相似。（2）对 MG患者在妊娠期的初始评估包括对运动肌、呼吸状态和肺功能的检测。 对心功能的评估应包括心电图，因为有报道MG孕妇罕见发生局灶性心肌坏死。还应该进行甲状腺功能检测，因为 MG 与其它自身免疫性疾病有一定关联 。（3）应该对所有感染进行及时治疗。一项对65例MG孕妇的研究报道 4例潜在感染 （肾盂肾炎、子宫内膜炎或乳腺炎） 的孕妇均发生了 MG 病情恶化［11］。（4）如果患者主诉呼吸困难、咳嗽，应立即评估是否存在伴有膈肌和呼吸肌肌肉软弱的重症肌无力病情恶化。（5）体力或情感的应激会导致MG病情恶化。
4.2 治疗 乙酰胆碱酯酶抑制剂如吡啶斯的明是标准的MG治疗一线用药。由于妊娠期肾脏清除率增加、母亲血容量增加、胃肠道排空减慢、以及经常呕吐，所以用药剂量需要调整。吡啶斯的明剂量增加首先要缩短用药间隔，如果症状仍旧存在，再增加用药剂量。
当MG病情加重而用抗胆碱酯酶剂控制病情无效时，可用糖皮质激素、硫唑嘌呤和环孢霉素，已有研究数据表明这些药物在孕期使用是安全的［12］。 但是，大剂量环孢霉素和硫唑嘌呤与自然流产、早产、低出生体重、染色体损伤，以及骨髓抑制有关。持续大剂量使用上述药物需要进行风险效益评估。在开始使用糖皮质激素时需要小心因为可能会有暂时MG病情加重。尽管糖皮质激素没有致畸作用，但MG患者在孕期用药要维持最低有效剂量。
血浆置换和大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗重症肌无力危象的效果差异很大。血浆置换和大剂量静脉注射丙种球蛋白可用于传统治疗方法失败并出现呼吸衰竭或严重吞咽困难危及母婴生命的MG病例［5］。
硫酸镁常规用于子痫前期和早产患者，但禁用于MG患者，因为它可引起严重的重症肌无力危象。 重度高血压可用甲基多巴和肼苯哒嗪治疗，如果可能，尽量避免应用β通道阻滞剂和钙离子通道拮抗剂 。子痫前期合并重症肌无力的患者使用大剂量糖皮质激素时肺水肿的风险增加，应密切监护［4］。
4.3 胎儿评估 MG患者在妊娠期抗乙酰胆碱酯酶受体抗体（anti-acetylcholine receptor, AChR） IgG 通过胎盘可导致胎儿异常。对胎儿健康的评估采用缩宫素应激试验，因为无应激试验的结果常常不肯定。 MG孕妇对胎动的感知能力下降。在重症肌无力危象时当达到胎儿可存活孕周应持续胎心监护，因为母亲和胎儿缺氧的风险增加。患者的超声异常包括羊水过多，可能由于胎儿吞咽功能受损导致。还可表现为胎动减少和胎儿呼吸运动减少。胎儿先天性多关节弯曲是新生儿MG在胎儿期的严重表现 ，胎动减少和膈膨出在罕见情况下可导致关节挛缩和肺发育不良 。产前胎儿超声检查可发现上述异常。
4.4 分娩期处理 MG不会影响第一产程，因为子宫是由平滑肌组成，缺乏突触后乙酰胆碱受体。但第二产程会受到影响，自主收缩的横纹肌在产妇用力屏气收缩时容易产生疲劳。应采取措施，避免在产程中产妇的过度疲劳，因为应激和劳累可加重重症肌无力危象。经阴道手术助产可减少母亲疲劳［13］。
分娩镇痛应避免使用非去极化肌松药，因为 MG患者乙酰胆碱酯酶活性发生了改变。产程中应使用静脉抗乙酰胆碱酯酶以避免胃肠道吸收不稳定。肠外应用吡啶斯的明的剂量是患者口服剂量的1/30。由于分娩相关的应激和疲劳可加重病情，故产程中应密切监护产妇的呼吸状态。
4.5 并发症 有报道MG孕妇早产的风险增加［5］。MG孕妇围产儿死亡率报道差异很大［14-15］。 一项对127 例 MG 患者的新生儿的回顾性研究显示，与不合并 MG 孕妇对照组相比，围产儿死亡率显著升高（2.4% vs.1.4%） 。MG 孕妇分娩期并发症显著高于对照组 （41% vs. 33%）; 最常见的并发症是胎膜早破。MG 孕妇剖宫产率也增加（17% vs. 9%），其中约有一半为择期剖宫产［15］。
4.6 母乳喂养 哺乳期使用糖皮质激素是安全的，但使用硫唑嘌呤、环孢素和甲氨蝶呤的重症肌无力患者不建议哺乳。在母乳中可检测到低水平的抗胆碱酯酶，因此认为哺乳期用药是安全的，除非需要使用大剂量药物治疗［5］。
4.7 对胎儿和新生儿的影响 重症肌无力的母亲分娩的新生儿有10%～20%会发生暂时性的MG，是由于抗胆碱酯酶受体抗体 IgG通过胎盘所致。此外，一项小型前瞻性研究显示，母亲MG病程长短与用药时间长短与新生儿MG 无关［16］。
呼吸窘迫、喂养困难的症状常常在出生后48 h内出现，最长可持续3个月。 因此，所有重症肌无力母亲分娩的婴儿在出生后 48～72 h内均应密切监护。
新生儿患暂时性 MG的母亲，再次妊娠MG复发的风险约为75%［13］。回顾性研究显示做过胸腺切除术的 MG母亲分娩的新生儿比没有做过胸腺切除术的 MG 母亲的新生儿MG发生率低［13%（9/72）vs. 27%（17/63）］，提示胸腺切除术对新生儿MG有保护作用，但须进一步进行随机双盲对照试验来证实。
但胸腺切除术的有益作用对所有患者都是延迟出现的，甚至需要数年后才显现出来。 胸腺切除术后1年重症肌无力缓解率 <20%。因此，在妊娠前1年内进行胸腺切除术的患者在妊娠前不太可能会有重症肌无力的缓解，而且对新生儿MG的影响是不肯定的，一项研究显示，41 例胸腺切除术的母亲中有25例均在第一胎分娩前5年进行了胸腺切除术［17］，以便为胸腺切除术的累积收益留得更多的时间。
总之，重症肌无力的主要症状是不同程度的肌肉软弱、常常伴有肌肉疲劳。重症肌无力的诊断主要依据典型的临床表现和实验室检查。妊娠对 MG的影响可以不同，早孕期和产后近期是病情恶化的高危时间。胆碱酯酶抑制剂，如吡啶斯的明是MG标准的一线治疗药物。在妊娠期需要调整药物剂量。如果胆碱酯酶抑制剂控制病情恶化无效时，可使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素。这些药物在妊娠期是安全的，但大剂量的环孢素和硫唑嘌呤可能会发生严重的不良反应。血浆置换和大剂量静脉注射丙种球蛋白可用于传统治疗方法失败并出现呼吸衰竭或严重吞咽困难危及母婴生命的MG病例。
MG患者一般禁用硫酸镁，因为可产生严重的重症肌无力危象。MG孕妇在第二产程可能会受到影响，应避免在产程中产妇的过度疲劳，应避免使用去极性肌松剂。在产程中需要静脉应用胆碱酯酶抑制剂以避免肠道吸收不稳定。所有重症肌无力的母亲分娩的新生儿在出生后48～72 h都应密切监护，因为MG母亲分娩的新生儿中有10%～20%发生新生儿MG。
参考文献：略
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