安罗替尼，抗血管生成治疗领域冉冉升起的新星

【'CSCO-CTTQ 生命之光'血管靶向高峰论坛】天津站肺癌分会场：安罗替尼，抗血管生成治疗领域冉冉升起的新星

2018年12月23日，'CSCO-CTTQ 生命之光'血管靶向高峰论坛暨2018天津抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会抗血管生成治疗北方论坛在天津圆满落幕。作为2018年压轴一站，本次论坛设立一个主会场，两个分会场-肺癌分会场与肉瘤、甲状腺癌及肠癌分会场，由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠与天津医科大学肿瘤医院李凯教授担任大会主席。肺癌分会场由北京大学肿瘤医院方健教授主持。

数据发布板块

会场开题：方健教授主持

主题分享：中国人民解放军总医院赵宏教授《安罗替尼治疗晚期NSCLC研究数据解读》

中国人民解放军总医院赵宏教授对安罗替尼治疗晚期NSCLC研究数据进行解读。周教授简单回顾安罗替尼的I期与II期临床试验，I期确定了安罗替尼的剂量，II期证实了安罗替尼的安全性，随后重点介绍了ALTER-0303研究。

ALTER-0303研究是盐酸安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)的疗效和安全性III 期临床试验。该试验成功达到主要终点，80%的病人临床获益，18%的人出现空洞。安罗替尼组的OS较安慰剂组显著延长3.33个月，P＜0.05。在次要终点方面，ALTER-0303研究结果同样令人满意。安罗替尼显著延长患者无进展生存期（PFS）3.97个月，P＜0.0001，ORR和DCR较安慰剂组也有显著提高，两组的ORR分别为9.18%对0.7%，DCR分别为80.95%对37.06%（P值均＜0.0001）。主要不良事件为2-3级，4级或5级的很少，以高血压为主，其他还有乏力，腹泻，甲功低下，血脂升高等，皆可耐受。

亚组分析，无论对EGFR突变阳性或野生型的患者，安罗替尼均能显著延长OS和PFS；对于腺癌患者：安罗替尼显著延长OS和PFS，对于鳞癌患者：安罗替尼显著延长PFS；有延长OS的趋势，但无统计学意义；无论是否脑转移患者，安罗替尼均能显著延长OS和PFS；安罗替尼治疗≥70岁的老年患者显著获益；无论靶向治疗顺序与种类如何，安罗替尼均有效延长PFS；无论靶向治疗时间长短，安罗替尼均有效延长OS和PFS；无论化疗方案如何，安罗替尼均有效延长PFS；安罗替尼作为三线或三线以上治疗方案，三线：OS和PFS均能够显著获益，三线以上：PFS显著获益；OS有延长趋势，但无统计学意义。

赵宏教授列举了一例临床病例，一53岁男性NSCLC患者，EGFR突变，一线使用一代靶向治疗，产生了一年左右的PFS,但产生耐药。故换用三代靶向药物奥西替尼，不到一年后，再次进展。使用安罗替尼，效果很好，疗效达到 PR，目前仍是缓解的状态。

因此，赵教授总结道，ALTER-0303研究充分证实了安罗替尼在NSCLC三线治疗的OS和PFS的双重获益，安全性低，疗效显著，为晚期的NSCLC患者带来了福音。

主题分享：首都医科大学附属北京胸科医院李宝兰教授《安罗替尼治疗SCLC研究数据解读》

首都医科大学附属北京胸科医院李宝兰教授与大家分享了ALTER-1202研究。ALTER-1202研究是盐酸安罗替尼治疗三线及以上小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心 II 期临床试验，与安慰剂比较，安罗替尼显示了非常好的临床获益,主要终点PFS 延长了 3.4个月（4.1 个月对 0.7个月），疾病进展风险降低 81% ，P＜0.0001。OS虽尚未成熟，但就目前结果来看，已经显示出获益趋势。与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9%对2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2% ，P＜0.0001。在PFS 的亚组分析中，所有患者接受安罗替尼治疗均显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更加明显。安全性评价，总体来看，本研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种相似，主要为高血压，手足症等，未发生非预期不良事件，耐受性较好。

李宝兰教授总结道，小细胞肺癌近年来总生存率等疗效数据没有明显改善，5年生存率不足5%，安罗替尼为小细胞肺癌三线治疗临床实践提供了更多证据。

主题分享：北京协和医院斯晓燕教授《安罗替尼不良反应处理》

北京协和医院斯晓燕教授针对安罗替尼治疗晚期NSCLC常见不良反应相关处理方法进行分享。从ALTER0303研究可以看出，在安全性方面，整体安全性可行，安罗替尼组总体耐受性良好，不良反应可控。提示在安罗替尼治疗过程中，需要妥善管理手足综合症、高血压、腹泻和咯血，从而让患者从安罗替尼的治疗中得到更多获益。根据患者出现的药物相关性毒性反应程度和可能的疗效，参照CTCAE4.0进行剂量调整。

随后，斯晓燕教授就安罗替尼常见的八种不良反应的预防及处理措施进行详细介绍。

1. 高血压：

预防处理措施：用药前有高血压的患者，控制血压后再用药；用药期间监测血压。对于已发高血压进行降压药治疗，但注意避免使用非二氢吡啶钙离子拮抗剂维拉帕米、地尔硫卓（细胞色素酶CYP3A4抑制剂）。

2. 手足综合征：

手足保湿；穿着舒适的鞋子，减轻压力和摩擦，避免跳跃、慢跑；避免接触热水。

3. 甲状腺功能异常：

当出现甲状腺功能减低症状，TSH 大于10 mU/L，T3、T4、FT3、FT4 的任一数值低于正常值时，进行甲状腺素替代治疗。

4. 高甘油三酯血症：

饮食控制；接受苯氧芳酸类（贝特类）药物降甘油三酯。

5. 蛋白尿：

当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测；建议患者定期检查尿常规；对连续2次尿蛋白≥++者，必须进行24小时尿蛋白测定。

6. 咯血：

延迟给药或永久性终止用药。

7. 乏力：

鉴别乏力的原因，休息或针对不同原因处理。

8. 腹泻：

预防：饮食调整，避免进食油腻、辛辣食物、咖啡因。备用洛哌丁胺（易蒙停），除外感染性腹泻后再使用。

个体治疗板块

主题分享：山东省肿瘤医院刘杰教授分享NSCLC病例

山东省肿瘤医院刘杰教授给与会专家带来了三例极具代表性的NSCLC病例。主要为驱动基因阴性且经历多线系统治疗或放疗发生进展之后，使用安罗替尼获取良好疗效的病例。

第一例为45岁女性患者，左肺腺癌伴左侧恶性胸腔积液 ，先后经历四线治疗：一线化疗：长春瑞滨+顺铂方案化疗4周期，2周期后评价疗效示PR,4周期后疗效SD；二线化疗：培美曲塞+顺铂方案化疗2周期。2周期后评价疗效示SD，给与左肺适型放疗，后咳嗽加重，咳白色泡沫样痰，偶有咳血，行CT评价疗效PD；三线化疗：多西他赛+卡铂方案化疗6周期，2周期、4周期化疗结束后复查CT评价疗效均示PR，观察随访；四线化疗：评价疗效示PD，EGFR基因检测无突变。口服埃克替尼（凯美纳）CT评价疗效PD。最后，进入安罗替尼临床试验组。疗效：持续PR至今已达36个月缓解，目前接近CR；CT显示肿块明显缩小，并出现空洞；毒副反应为轻度手足综合征，患者耐受良好。

第二例，58岁男性患者，原发性支气管肺癌，cT2N2M1c,IVB期，右肺门、纵隔淋巴结转移，多发脑转移，EGFR/ALK/ROS-1结果阴性。治疗史：一线方案：GEM +DDP，6周期，全脑照射，疗效评价：PD。二线方案：TXT +S，6周期，疗效评价：PD。三线方案：阿帕替尼，疗效评价：PD。四线方案：恩度+紫杉醇脂质体+长春瑞滨软胶囊，2周期，原发灶上方出现新发病灶，原发灶略增大。五线方案：安罗替尼，CT显示肿块明显缩小，病人症状减轻，虽出现咯血症状，但 NCI CTC AE4.0评估为2级，停药1周后好转，继续原剂量服用。手足皮肤反应，乏力等症状轻微，患者目前仍在安罗替尼治疗中。

第三例为45岁女性患者，肺癌骨转移，基因检测为EGFR外显子19、21突变阳性，T790M突变阴性。一线：多西他赛+顺铂化疗1周期，因消化道反应大并出现肝功异常，未再化疗。二线：吉非替尼，强化CT，疗效评价PD。停服吉非替尼。三线：培美曲塞+卡铂方案，化疗2周期，复查强化CT示PD，双肺转移，纵隔、左锁骨上淋巴结转移，多发骨转移。四线：开始给予紫杉醇脂质体+长春瑞滨软胶囊+安罗替尼，CT显示腔静脉栓子明显好转，肿瘤变小。

主题分享：河南省肿瘤医院张国伟教授分享SCLC病例

河南省肿瘤医院张国伟教授分享了一例SCLC病例。70岁女性患者，原发性右肺小细胞肺癌。病史复杂：无吸烟史，ECOG PS 1分；患'高血压病' 30余年，规律口服'赖诺普利片'、'硝苯地平片'，血压可控；患'2型糖尿病' 14年余，规律口服'二甲双胍 '、'格列齐特 '，血糖可控；曾进行'右乳癌根治术'，术后行规律放化疗，恢复良好；因'甲状腺癌' 行 '甲状腺大部分切除术'， 目前口服 '优甲乐'。

治疗史：一线治疗：给予'依托泊苷+顺铂'方案化疗4周期，疗效评价PR；后开始行胸部放疗，复查出现PD；二线治疗：'伊立替康' 单药方案化疗4周期，2周期后疗效评价SD，4周期后出现PD。

后参与安罗替尼临床试验组，最佳疗效评价SD,无治疗相关AE发生。查CT时提示:肺部病灶稳定，出现空洞，但出现新发肝转移灶，评价为PD退出临床试验。

张国伟教授分享到，依据现有数据及临床治疗体会，安罗替尼堪称SCLC三线治疗用药中疗效确切、安全、可及性好的药物 , 即便与PD-1单抗单药治疗的历史数据相比也毫不逊色，期待安罗替尼在二线或者更前线联合治疗数据的出现。

主题讨论：四位嘉宾就学术前沿主题分享进行精彩点评

烟台毓璜顶医院孙萍教授：

鳞癌的病人如果有严重咯血现象的建议不要使用抗血管生成药物。曾经有一例病人，用了抗血管生成药物之后，发生咯血，只能停药进行治疗，但最后转归较好。

解放军总医院第一附属医院孙君重教授：

对于少量咯血的肿瘤病人可以使用，但咯血量比较大的时候，就要慎用，甚至禁用抗血管生成药物！尤其是对于依从性不好的患者，咯血的问题不能忽略。

青岛市市立医院袁胜利教授：

小细胞肺癌的生长模式是绕着血管长，浸润程度比较低，因此出血风险小；但是鳞癌，是啃'硬骨头'，浸润程度大，出血风险大。所以用药之前应该首先考虑肿瘤与血管的关联程度。另外，抗血管生成药物的胃肠道出血问题也应该引起我们的重视。

对于Recist标准只是用体积变化进行评价，有一定道理，也有不足。目前已有专门针对抗血管生成治疗的评价标准，着重用CT值作为有效参考。

郑州大学第一附属医院宋敏教授：

对于联合用药，目前仍缺少足够的循证医学证据，所以我们选择不同的联合方案，联合方式，联合顺序与联合时间进行治疗时，应寻找有力的理论基础与临床证据，或进行备案，同时注意规避相应的风险。

李凯教授进行肺癌分会场总结

对于Recist标准，李凯教授讲到，尽管其有不足之处，但作为一个标准，需要大量的病例研究的支持，想要修改变动并非易事。

ALTER0303虽然有咯血的不良反应出现，但发生率不足5%。李教授曾遇到一个病例，血管边缘型的肿瘤，服用安罗替尼后发生咯血，但病人坚持使用PD-L1,导致空洞破裂，产生气胸，进了ICU。因此，临床试验中的入组标准与排除标准要严格，规避相应风险。

至于未来方向，联合是大势所趋。但对于从三线向二线甚至一线迈进，尤其是一线，目前的方案DCR是比较高的，应该首先要有足够的病例支持，一步一个脚印的踏实推进。