对于有EGFR突变的非小细胞肺癌患者，奥希替尼（商品名：泰瑞沙）是再熟悉不过的三代EGFR靶向药物。
从2015年11月在美国FDA获批，到2017年3月在国内获批，针对T790M突变耐药的奥希替尼解决了约50%的EGFR抑制剂耐药问题。
但肿瘤细胞在药物攻击下仍在不断变异，新的耐药问题并没有解决，截止到目前第四代靶向药并未研发成熟，例如EA1045、JBJ-04-125-02。
因此，面对奥希替尼耐药，下一步到底该怎么办，一直是众多医学专家和病友关心的焦点。今天我们来总结分析下目前奥希替尼的耐药机制及对应的治疗方案，希望给大家一些启发。
在奥希替尼耐药后，首先建议患者进行二次基因检测。
从目前的临床汇总数据看，奥希替尼的耐药机制主要包括：
1）EGFR依赖型，如EGFR突变、扩增和缺失
2）EGFR非依赖型，如旁路基因突变、组织学转化和表型改变。
另外奥希替尼一线用药和二线用药发生耐药的机制有所差别，但总体来说耐药后MET扩增和C797S突变占比最多，后续治疗方案也主要集中于克服这两种基因突变。下面我们分别来看：
1. EGFR依赖性突变
在EGFR依赖的耐药机制中，C797S、L718Q突变占比最高，G724S突变和S768I较为罕见。
当以奥希替尼作为一线治疗时，C797S的突变频率为7%，是仅次于MET扩增的第二大最常见的耐药机制。
1. 当患者为C797X突变（主要为C797S突变类型）,
有以下几种类型和对应治疗策略：
1）
C797S阳，T790M阳，反式构型（即不在同一条染色体上），可以一代和三代EGFR-TKI联用。
2）
C797S阳，T790M阳，顺式构型（即在同一条染色体上），目前治疗方式为继续使用奥希替尼，同时联合贝伐单抗+布加替尼（一种ALK抑制剂），三药联合可能起关键作用。
3）
C797S阳，T790M阴（即C797S单发突变），重新换回一代或二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等。
如果患者在长期使用一代或二代TKI靶向药后，后续可能会诱导产生T790M的继发突变，此时患者也可以再次用回奥希替尼，实现长期获益的治疗模式。
2. 当患者为L718Q突变
大多具有L718突变的患者没有C797突变共存，表明这些突变可能是独立导致的奥希替尼耐药，此时可换用第一代或第二代EGFR-TKI。
3. G724突变
G724S突变介导的耐药在奥希替尼作为一线治疗时也有发现，但较为罕见。对这种突变可以尝试使用第二代EGFR-TKI处理。
二代药物在G724S突变体中保留了激酶的亲和力，有研究发现阿法替尼在体外实验中可以成功克服G724S介导的奥希替尼耐药。
4. EGFR活化突变/T790M/C797S三者同时检出
对于EGFR三重突变（EGFR活化突变/T790M/C797S）介导的奥希替尼耐药，布加替尼联合西妥昔单抗的联合治疗方案在临床前研究中被证实有效，可能成为一种新的治疗策略。并且，针对于C797S突变类型的第四代药物正在研发中，如EA1045联合西妥昔单抗在小鼠模型中已获得了疗效。
2 EGFR非依赖性突变
在EGFR非依赖性的耐药机制中，旁路激活途径和下游通路信号异常占比最高。
1.MET扩增：
MET扩增是最常见的旁路途径激活的获得性耐药机制，通过持续激活EGFR下游信号通路而导致奥希替尼耐药。
对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服。
目前的MET靶药也较多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。
2.HER2扩增：
如果患者检测出为HER2扩增，目前研究较多的为HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛的治疗方案。
3.RET融合：
如果患者检测出为RET融合，目前研究较多的为奥希替尼+BLU-667。
4.BRAF突变：
如果患者检测出BRAF突变，目前研究较多的为奥希替尼+康奈非尼（encorafenib）。
以上这四种治疗思路均是根据患者继发出现的突变或通路活化给予针对性的靶向治疗。
5.小细胞肺癌转化：
非小细胞肺癌转小细胞肺癌，也是奥希替尼耐药的原因之一，出现这种情况，一般采用小细胞肺癌的标准治疗方案之一——EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗。
最后，为大家补充NCCN指南对于奥希替尼耐药后的治疗方案做出的推荐：
1.对于以下三类肺癌患者:
（1）无症状进展；
（2）有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；
（3）有症状的全身性（颅外）孤立病灶
NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼。
2. 对于全身性多发病灶的肺癌患者，指南建议使用系统性治疗（全身化疗）
总之，奥希替尼的耐药机制相对复杂，耐药之后的治疗策略也会更加个体化，在进行奥希替尼治疗时，反复进行肿瘤活检、连续进行血浆基因分子分型是阐明耐药机制和指导未来治疗的关键步骤。
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