对于Courtney Davidopoulos一家来说，2016年的圣诞节显得尤为特别，因为他们收到了最好的圣诞节礼物：
他们7岁的儿子Matthew终于用上了首个治疗脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的药物——Spinraza（nusinersen）[1]！
2017年12月，Milan Villarreal一家同样欢欣鼓舞：他们的女儿Evelyn马上就要3周岁了！
他们的第一个女儿因为SMA在出生后15个月就不幸夭折了。幸运的是，同样患有SMA的小女儿Evelyn，在出生8周后就接受了基因治疗[2]。
接受治疗后，Evelyn除了不能像一般的孩子那样跑跑跳跳之外，几乎跟健康孩子没有什么两样：她可以走得很快、可以玩填字游戏、可以玩积木，还可以爬到妈妈的腿上嬉戏。
这两家人的故事不尽相同，却都因为一种罕见病经历了痛苦与希望。
SMA是什么
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种由脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病，患者主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿常死于呼吸衰竭[3]。
SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50，新生儿的发病率约为1/10000[3]。
如果按照中国每年1700万左右的出生人口[4]计算，就意味着SMA每年可能会给1700个家庭带来苦难。
1991年，国际脊髓性肌萎缩症联盟正式确立了SMA的分类方案[5]，他们根据患者发病年龄和运动功能，将SMA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3个型别。后来，又增加了Ⅳ型和0型。我们这里依据文献[6,7]，绘制了一个表格，仅供大家参考。
其中，Ⅰ型SMA又叫做Werdnig-Hoffman病，是最常见的类型。患儿由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己的头部，并且由于舌肌和咽肌萎缩，患儿会出现喂养和呼吸困难，通常会因为呼吸衰竭而活不过2岁[6]。
Ⅰ型SMA患儿，图片来源：参考资料[6]
Ⅱ型SMA也被称为中间型SMA。患儿常伴有关节挛缩和脊柱侧凸，随着病情的进展需要呼吸机维持呼吸，可存活至2岁以后[6]。
Ⅲ型SMA也被称为Kugelberg-Welander病，患者的生存基本不受影响，可能在某些时刻需要轮椅。与Ⅱ型SMA不同，绝大部分Ⅲ型SMA患者的脊柱不会出现侧凸，也很少有呼吸肌无力的症状，他们的寿命基本不受影响[6]。
Ⅲ型SMA患儿，图片来源：参考资料[6]
还有不到5%的SMA患者是Ⅳ型SMA，这是病症最轻微的类型，他们的症状类似于Ⅲ型SMA，但多是在成年后发病，一般在30岁或更晚才发病[6]。
此外，SMA还有一种不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，患儿出生时无反射、面部瘫痪和关节挛缩，称为0型SMA。通常这类患儿的自然死亡年龄不超过1个月[6,8]……
值得一提的是，尽管SMA患者的运动功能会受到不同程度的影响，但他们的认知是正常的。
失之毫厘，谬以千里
为什么同样是SMA却有着不同程度的症状呢？
这个问题在1995年有了基因层面的答案。法国的科学家发现，95%的SMA病例，不论其类型如何，都是由5号染色体长臂5q13区域的SMN1基因纯合缺失引起的[9]。
原来，在人类的5号染色体长臂上，存在着两个高度同源的SMN基因：一个是位于端粒侧的SMN1，另一个是位于着丝粒侧的SMN2。
SMN1基因表达全长且有功能的SMN蛋白，而SMN2基因表达的主要是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。
SMN2基因与SMN1基因几乎完全一样，只是在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换，所以在转录成mRNA经过剪接后就少了一段，产生的是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。
不过，也有一小部分（约15%）SMN2基因转录成的mRNA是完整的，因此能产生完整有功能的SMN蛋白[6]。
SMN1与SMN2基因表达示意图
所以，当患者的SMN1基因缺失时，就只能依靠SMN2基因表达的蛋白了。但是，SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需，所以就会导致脊髓前角运动神经元退化。
研究发现，SMN2基因的拷贝数越多，患者的症状就越轻[10]。
不过科学家们认为，虽然SMN2基因的拷贝数是SMA严重程度的主要决定因素，但却不是唯一的决定因素[6]。比如有Ⅲ型SMA成年患者，其SMN2基因拷贝数只有2，但却因为一个特殊的点突变产生了全长的SMN蛋白，所以只表现出轻微的症状[11]。
因此，在给患者家属做遗传咨询时要格外谨慎，不能单靠SMN2基因拷贝数就断言患者症状的严重程度。
SMA患者有救了
既然在基因层面搞清楚了SMA的致病原因，那么我们就可以从源头上去治疗了。不过，这说起来容易做起来难。
比如，以SMN2基因为靶点的反义寡聚核苷酸药物，Spinraza（nusinersen）前前后后走过了十几年才得以问世，成为首个SMA治疗药物。
早在2003年，冷泉港实验室的科学家合成了一个 RNA 样分子，在实验室的培养皿里，改变了SMN2 基因的表达，让SMN2 基因成功合成了正常的SMN蛋白[12]，这给后来的药物Spinraza打下了基础。
经过制药公司与科学家们的一系列合作，以及大量的实验室和动物实验研究之后，在2011 年，Spinraza才终于走向了临床。
2016年，《柳叶刀》[13]报道了Spinraza的Ⅱ期临床研究结果：与没有药物之前 SMA 患儿的情况相比，在脊髓周围的脑脊液里注射 Spinraza 的重症 SMA 患儿生命显著得以延长，而且这些患儿的运动能力也得到了极大的改善。
接受治疗的20名SMA患儿中，有 13个患儿活过了2-3岁，而且他们都是靠自主呼吸；要知道，在没有药物的时候，这些患儿都需要呼吸机维持呼吸且预期寿命不超过2岁。
2016年12月23日，Spinraza获得了美国上市批准[14]。
2017年5月30日，Spinraza获得了欧盟上市批准[15]。
欧美的SMA患儿终于有了救命药。
另一种很有希望的疗法就是基因治疗。这种疗法利用一种病毒载体（自身互补腺相关病毒载体9 ，scAAV9）将SMN1基因递送至运动神经元，诱导SMN蛋白的持续快速表达，以此来缓解疾病症状[6]。
2017年，《新英格兰医学杂志》[16]上公布的Ⅰ期临床研究结果显示，参与这项临床试验的全部15名患儿都活过了两岁！文章一开始提到的小姑娘Evelyn就是这幸运的1/15。
欢快行走的Evelyn
SMA患者再一次迎来了新希望，基因治疗让人们对这种致命的罕见病不再束手无策！
是希望还是失望
除了上面提到的两种疗法之外，目前还有几家大的制药企业正在开展SMA治疗的临床试验，这些疗法包括SMN2基因剪接修饰剂、肌钙蛋白激活剂、肌肉生长抑制素抑制剂等[17]。
虽然药物研发长路漫漫，但这至少让人们看到了希望。
只不过，纵使已经有了药物，一般的患者家庭就能用得起了吗？
以Spinraza为例，每个质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）的花费在52.4万美元到78.6万美元之间[18]，如此高的价格，让人望而却步。
在英国最近的一项草案中，不建议用政府资金支付Spinraza治疗SMA的费用。这项草案立即引发了SMA患者家庭的示威抗议[18]。
而我们国内的患者又能在何时用上此药呢？
Dr.Why还想说
在人类漫长的进化过程中，是罕见病患者用生命换来了人类基因的多样性。他们，值得被尊重！
我们也许改变不了什么，但是至少可以将自己了解到的罕见病知识分享出去，让更多人认识罕见病、关注罕见病患者群体！
据说微信又改版了，emmmm，我知道你们都喜欢Dr.Why，那就赶紧星标吧（3个月前的图片又派上了用场）！
医者神探 肌肉萎缩了应该很痛苦吧！ 小程序
参考资料：
[1]https://www.bostonglobe.com/business/2016/12/23/biogen-gets-fda-approval-for-first-spinal-muscular-atrophy-treatment/PdhHD9XpnDpfk428JhEYBN/story.html
[2]http://www.sciencemag.org/news/2017/11/gene-therapy-s-new-hope-neuron-targeting-virus-saving-infant-lives
[3] http://www.smafoundation.org/about-sma/
[4] http://www.stats.gov.cn/tjsj/tjgb/ndtjgb/
[5] Munsat T L. International SMA collaboration workshop report[J]. Neuromuscul Disord, 1991, 1: 81.
[6] Kolb S J, Kissel J T. Spinal muscular atrophy[J]. Neurologic clinics, 2015, 33(4): 831-846.
[7] Lunn M R, Wang C H. Spinal muscular atrophy[J]. The Lancet, 2008, 371(9630): 2120-2133.
[8] Dubowitz V. Very severe spinal muscular atrophy (SMA type 0): an expanding clinical phenotype[J]. European journal of paediatric neurology: EJPN: official journal of the European Paediatric Neurology Society, 1999, 3(2): 49-51.
[9] Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene[J]. Cell, 1995, 80(1): 155-165.
[10] Mailman M D, Heinz J W, Papp A C, et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2[J]. Genetics in Medicine, 2002, 4(1): 20.
[11] Prior T W, Krainer A R, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene[J]. The American Journal of Human Genetics, 2009, 85(3): 408-413.
[12] Cartegni L, Krainer A R. Correction of disease-associated exon skipping by synthetic exon-specific activators[J]. Nature Structural and Molecular Biology, 2003, 10(2): 120.
[13] Finkel R S, Chiriboga C A, Vajsar J, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study[J]. The Lancet, 2016, 388(10063): 3017-3026.
[14]https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm534611.htm
[15]http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/spinrazar-nusinersen-approved-european-union-first-treatment
[16] Mendell J R, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(18): 1713-1722.
[17]http://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/novartis-nears-gene-therapy-confirmation
[18]https://smanewstoday.com/2018/09/13/british-sma-patients-families-protest-nice-reluctance-fund-spinraza/
和Dr.Why一起，发现医学之美
本文作者 | WXY707
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