【热闹的拜年版】要治疗与大脑有关的疾病，可能需要调节肠道微生物 | 一起读Nature

俗话说：头痛医头脚痛医脚。但现在发现，头痛的时候可能需要医肚子。如果10多年前，哪位有这样的说法，一定会被认为是伪科学。Nature上的这篇文章，其大意就是：要治疗与大脑有关的疾病，可能需要调节肠道微生物。按照这样思路研究，可能会出现更好、更简单的脑部疾病治疗方法。

至少加拿大的神经学家简·福斯特2006年的一个发现就得到了这样的待遇。她的团队研究了两组小鼠：一组小鼠肠道中有某种微生物，而另一组小鼠肠道内缺乏这些微生物。观察这两组老鼠在迷宫的行为，发现其穿迷宫行为有很大差异，肠道中的微生物似乎影响了小鼠的大脑和行为。

 

在如今主流的神经科学大会上，肠-脑关联的研究已成一特色。过去十年，有成千上万的研究论文发表，揭示了肠道中微生物可能会对大脑产生深远的影响，并可能与一些疾病有关。

伴随着这种研究兴趣的爆发，也出现了许多炒作。一些研究人员所说的因果关系，其实许多只显示出微弱的相关性。相关并不意味着有因果关系，因此，科学家们的重任是寻找其中的因果联系。

其实，最早研究帕金森综合症的詹姆斯帕金森就注意到，帕金森患者的肠道中似乎有许多东西没有排除，就给病人开了泻药，十天后肠空了，症状也消失了。更多的人也注意到，一些罹患该病的人在出现明显症状前很久就有了便秘。

帕金森综合症的标志性症状——震颤、僵硬和运动迟缓，目前知道是负责协调运动的神经元开始死亡，但这些神经元是如何死亡的还不完全清楚，只是知道与一种蛋白有关。帕金森病患者中，蛋白出现了折叠错误，出现折叠错误的蛋白，又导致更多蛋白出现折叠错误，直到最后在大脑中形成有害的团块。同样，细菌蛋白可能为这种错误折叠提供了模板。

那么，还有一个问题，肠道中的信号是如何到达大脑的呢？一个可能的通道是迷走神经。迷走神经连接脑干和许多器官，包括结肠，使其成为12条大脑和身体其他部位间传递信号的脑神经中最长的一条。

在20世纪70年代，胃溃疡的一种常见疗法就是移除全部或部分神经，抑制胃酸的产生。近几十年来，人们注意到了一个奇怪的现象：接受过该手术的人似乎不太容易患上帕金森综合症。

物质基础找到了，传递路径找到了，那么科学家就开始设计实验，用小鼠进行研究。他们将折叠错误的蛋白注射到小鼠肠道中，然后在大脑中也就看到了这种蛋白的产生；而如果研究人员事先移除小鼠的迷走神经，大脑中就不会出现折叠错误的蛋白了。

错误折叠的蛋白也是其他几种影响大脑疾病的标志，包括阿尔茨海默病和运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）。不同的人，患有ALS的病情发展有快有慢，那么微生物对此是否有作用呢？科学家们找到两种使ALS症状恶化的微生物，还有一种，似乎可以使症状减轻。

细菌产生的小分子代谢物，可以进入血液并在身体中移动。我们的血液中至少有一半小分子，要么是微生物制造的，要么是由微生物调节的。所以现在要进行因果分析，就要证明存在一种细菌，证明这种细菌有一种产物，证明它游向了正确的靶器官，做了一些有利于疾病进程的事情。

比如对于患有ALS的人，发现缺乏某种微生物导致体内的烟酰胺较少，所以科学家们现在正计划做临床试验，将烟酰胺作为补充剂对病人进行治疗，已经有了明显效果。

如果某个疾病与微生物有关，那么就有可能存在代际效应——母亲传给胎儿。有些微生物可能是需要传递下去的，没有被传递反而会出现问题。比如对于患自闭症的小鼠，如果让其与正常小鼠生活在一起，它们会接触正常小鼠的粪便，自闭症行为消失了。有自闭症的小鼠，缺少一种特殊的细菌：雷氏乳杆菌。

引申开来，一个生物体，其实包含两组完全不相关的基因成分：一组来自其父母，这是天生的，生下来就被决定了；另一组刚开始来自母体，之后是后天可以改造的，就是体内的微生物群。现在，我们甚至难于下结论哪一组基因更重要。人的性格、脾气、饮食、爱好、运动行为，甚至聪明程度，还有刚才说的一些与脑部有关的疾病，都与人体微生物有关。

该文字的主要证据来自Nature 590, 22-25 (2021)

（https://www.nature.com/articles/d41586-021-00260-3）