声 明
刚刚过去的八月份里，circRNA研究可谓硕果累累，Science杂志报道了重磅级的circRNA研究论文，这是2000年以来circRNA研究领域首次问鼎该杂志，意义非凡。2017年国家自然科学基金项目也传来捷报，总计多达176项circRNA研究相关的项目获得批准，既包括杰青，优青，重点项目等高水准的项目，也包括面上项目，青年基金和地区科学基金项目。2017年circRNA的获批项目数量和质量均实现了巨大飞跃。本次月份汇总时间从8月1日00点至8月31日20:00截止，主要通过PubMed，Google Scholar等平台检索。详细如下：
1. Science杂志发表重磅级circRNA研究论文
8月10日，Science杂志在线发表了著名RNA研究学者，马克斯·德尔布吕克分子医学中心Nikolaus Rajewsky教授作为通讯作者的研究论文，介绍其发现的Cdr1as基因敲除小鼠模型中的重要发现[1]。
本文首次尝试构建了circRNA基因敲除小鼠模型。通过合理设计，构建了彻底敲除全长CDR1as的小鼠模型，也因为所对应的互补链上CDR1基因恰好不在大脑中表达，这一敲除模型做到了单一因素敲除的效果，避免了其他因素带来的干扰。基于前期的研究，CDR1as可竞争性结合miR-7，并且受到miR-671的调控。作者从转录组到神经电生理检测，再到行为学研究，打通了CDR1as竞争性结合miR-7的分子模型在动物生理行为表型关系方面的通道，有效回到了该功能模型的生理意义问题[1]。
图1 敲除小鼠鉴定（来自[1]，排列稍有改动）
2. circHIPK2参与调控自噬和内质网压力通路调控
8月8日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，介绍发现circHIPK2通过靶向miR-124-2HG联合自噬及内质网应激调控星形胶质细胞活化作用[2]。
本文作者在前期研究中层发现SIGMAR1在甲基苯丙胺诱导的星形胶质细胞活化过程中的作用，本文在此基础上进一步发现circHIPK2作为miR124-2HG的内源竞争性RNA，负调控该miRNA的活性，增加SIGMAR1的表达。体内和体外敲低circHIPK2后可促进miR124-2HG的功能，进而抑制SIGMAR1的功能，进而影响自噬和内质网压力通路，最终影响星形胶质细胞活化过程[2]。
图2 circHIPK2通过miR124-2HG调控SIGMAR1影响星形胶质细胞活化。（来自[2]）
3. circHIPK3在膀胱癌中竞争性抑制miR-558
8月9日，EMBO Reports杂志在线发表了华中科技大学同济医学院曾甫清教授和蒋国松教授为共同通讯作者的文章，介绍发现膀胱癌中circHIPK3通过竞争性结合miR-558抑制乙酰肝素酶表达[3]。
作者利用RNA-Seq分析了膀胱癌中circRNA差异表达的情况，共得到6154种差异表达的circRNAs，其中circHIPK3显著低表达。过表达实验表明circHIPK3可明显抑制膀胱癌细胞系的增殖和迁移。分子机制方面，作者利用了miRanda、PITA和RNAhybrid三种工具预测了可能相互作用的miRNA，比对分析后找出了12种完全重叠的miRNA分子。然后又通过RNA Pull-down实验证明了miR-558与circHIPK3有相互作用，荧光原位杂交实验进一步验证了这一相互作用[3]。
图3 circHIPK3竞争性结合miR-558（来自[3]）
4. 几篇重量级的circRNA相关综述文章
Nature Review Neuroscience：非编码RNA在神经退行性疾病中的作用
8月7日，Nature Review Neuroscience杂志在线发表了比利时VIB脑病研究中心Evgenia Salta和Bart De Strooper共同撰写的综述文章，系统汇总了神经退行性疾病中非编码RNA的作用研究进展。其中有较大的篇幅论述了circRNA在神经退行性疾病中的研究情况[4]。主要包括CDR1as竞争性结合miR-7与神经系统的关系，circ-ANRIL在AD疾病表观遗传方面的作用等。
Nature Immunology：LncRNA与免疫信号通路的关系
8月21日，Nature子刊 Nature Immunology在线发表了斯坦福大学医学院Howard Y Chang教授为通讯作者的文章，系统汇总了lncRNA与免疫信号的关系研究进展，其中较大的篇幅涉及到了circRNA[5]。其中包括circRNA竞争性结合miRNA的作用机制，circRNA参与调控基因转录等作用机制与免疫信号的关系，还特别提到了Howard Y Chang教授今年6月15日在Molecular Cell杂志发表过的外源表达circRNA促进细胞免疫信号激活的文章[6]。
Theranostics：circRNA与肿瘤关系
7月22日，Theranostics在线发表了昆明医科大学附属第三医院杨祚璋和谢琳为共同通讯作者的综述文章，汇总了circRNA与肿瘤的关系研究进展[7]。文中较系统的汇总了circRNA形成机制，在不同肿瘤中的研究进展以及作为肿瘤标志物的研究进展。
上皮-间质转化过程相关的circRNA研究进展
8月3日，Seminars in Cell and Developmental Biology杂志在线发表了澳大利亚南澳大学Philip A. Gregory为通讯作者的综述，汇总介绍了上皮间质转换（EMT和MET）过程中RNA剪切加工及circRNA形成过程的作用[8]。
如何利用在线资源探索肿瘤相关非编码RNA
8月2日，Cancer Letters杂志在线发表了昆明理工大学郑云为通讯作者的综述文章，汇总了如何利用在线资源探索肿瘤相关非编码RNA的研究方法[9]。
非编码RNA互作机制研究进展综述
8月9日，Cellular and Molecular Life Sciences杂志在线发表了加州大学旧金山分校Soichiro Yamamura为通讯作者的综述文章，探讨了非编码RNA互作的问题[10]。其中circRNA作为内源竞争性RNA结合miRNA的机制是该综述探讨的重点内容之一。
非编码RNA与癫痫研究进展
8月10日，Frontiers in Molecular Neuroscience在线发表了复旦大学附属金山医院陈英辉为通讯作者的综述文章，介绍非编码RNA在癫痫中的研究进展，其中涉及到circRNA的研究进展[11]。
肝细胞癌中circRNA研究进展
8月19日，Journal of Cellular Physiology在线发表了安徽医科大学药学院Xu Tao为通讯作者的综述，汇总介绍了circRNA在肝细胞癌中的主要研究进展[12]。
circRNA生成与心血管发育和病理过程的关系
8月7日，The FEBS Journal杂志在线发表了青岛大学王建勋教授为通讯作者的综述文章，介绍与心血管系统发育和病理过程相关的circRNA生成作用的研究进展[13]。
circRNA分离和功能研究综述
8月18日，RNA Biology杂志在线发表了复旦大学华东医院夏世金和云南中医药大学 邰先桃为共同通讯作者的综述文章，介绍circRNA分离，功能研究及在疾病中的作用等相关进展[14]。
circRNA与基因调控关系综述
8月4日，Gene Reports在线发表了印度Mohanlal Sukhadia 大学Harish为共同通讯作者的综述文章，探讨了circRNA参与基因调控网络的问题[15]。
5. 肿瘤相关circRNA 研究进展汇总
胃癌相关circRNA研究
8月22日，Scientific Reports杂志在线发表了福州总医院王烈和黄俏佳为共同通讯作者的文章，介绍了他们在人胃癌中开展的一项circRNA筛选鉴定研究[16]。作者从五对癌组织和癌旁组织中分析了circRNA的表达情况，共发现了712种差异表达的circRNAs，其中191种上调。之后随机挑选了7种circRNA分子在50例癌组织和癌旁组织中进行了QPCR的验证，最后表明hsa_circ_0076304、hsa_circ_0035431和hsa_circ_0076305为显著差异表达的circRNA分子。
乳腺癌化疗耐药相关circRNA研究
8月14日，Epigenomics杂志在线发表了江南大学附属医院李莉华和郭子健为共同通讯作者的文章，介绍了他们开展的乳腺癌化疗耐药相关的circRNA分析鉴定工作[17]。作者利用阿霉素耐药的MCF7细胞与正常MCF7细胞进行了比较组学分析，发现了18种差异表达的circRNAs，然后经过QPCR鉴定分析。再预测相关结合的miRNA，最终发现了circ 0006528/miR-7–5p/Raf1在阿霉素耐药机制中的作用。
其他肿瘤学circRNA研究进展汇总
8月份肿瘤学相关circRNA研究报道的数量不算太少，但总体发表的杂志影响因子都不高，就不具体详述了，相关的信息汇总如下：
6. 其他人类疾病或生理活动中circRNA 研究进展
II型糖尿病相关抑郁症中circRNA差异表达分析
8月4日，Scientific Reports杂志在线发表了北京中医药大学高思华和河北省中医院王彦刚为共同通讯作者的文章，介绍一项关于II型糖尿病相关抑郁症中circRNA表达特征的研究。文中选择了14例临床表现为抑郁症状的II型糖尿病患者病例，借助芯片法分析了其circRNA差异表达情况，共发现了183种有明显差异的circRNAs，其中64种显著下调。然后进一步分析了相关通路和靶向miRNA分子[18]。
颈动脉斑块破裂中会出现血清circR-284与miR-221比值升高
8月1日，Circulation Cardiovascular Genetics杂志发表了美国杜兰大学医学院T. Cooper Woods博士为通讯作者的文章，介绍发现在颈动脉斑块破裂中会出现血清circR-284与miR-221比值升高的特征[19]。作者通过比较17例在5天内发生缺血性血管事件并接受颈动脉内膜切除手术的患者与24个健康对照者的血清中miR-221、miR-222、miR-14和circR-284的表达变化情况，发现急性组病人血清circR-284与miR-221比值升高。
临床相关组织circRNA表达特征研究
8月25日，Journal of Molecular Medicine杂志在线发表了马克斯·德尔布吕克分子医学中心Nikolaus Rajewsky教授和Philipp G. Maass为共同通讯作者的文章，介绍分析临床相关人类组织中circRNA的组学分析研究[20]。文中作者共分析了20种人类组织中circRNA表达状况，包括血管平滑肌细胞，动脉内皮细胞，心房，腔静脉，中性粒细胞，血小板，大脑皮层，胎盘以及从间充质干细胞分化获得的样本等。特别的是，从同一个捐赠者来源的8种不同组织中分析得到了高度组织特异性的circRNA表达特征。作者还分析了ADA-SCID患者和Wiskott-Aldrich-Syndrome相关的circRNA表达特征[20]。本文的研究充分证明了circRNA具有组织和疾病特异性的特征。
其他疾病或生理活动相关circRNA 研究进展
除了上面列举的文献，8月份还有一些其他的与人类疾病和生理活动相关的circRNA研究报道，现整理如下表：
7. 诱导表达circRNA体系
8月2日，方法学杂志Methods in Molecular Biology发表了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Deirdre C. Tatomer、Dongming Liang和Jeremy E. Wilusz撰写的方法学文章，介绍一种可诱导表达的circRNA体系[21]。大致设计思路是将要表达的circRNA序列克隆至包含反向互补序列的表达载体中，两侧为内含子序列。该RNA分子是诱导表达的，在加入诱导剂后可自动转录产生线性RNA初产物，后由两侧的反向互补序列介导环化作用。
8. 过表达番茄色素积累相关基因circRNA 表型分析
8月17日，Scientific Reports杂志在线发表了浙江省农业科学院邓志平研究员为通讯作者的文章，介绍在番茄中过表达番茄红素合成酶PSY1基因来源的circRNA后，内源PSY1基因的mRNA丰度，番茄红素及β-胡萝卜素含量均显著降低[22]。表明植物中也存在circRNA与线性基因间互作的情形。
9. 其他circRNA 相关研究进展
7月28日，著名预印本杂志BioRxiv在线发表了斯坦福大学医学院Julia Salzman为通讯作者的文章，介绍发现CDR1as是包含在一个长链非编码RNA转录本的中间。
8月14日，著名预印本杂志BioRxiv在线发表了内华达大学Alexander van der Linden和Pedro Miura为共同通讯作者的文章，介绍发现在线虫衰老过程中出现circRNA积累的情况。
近日，生物技术通报杂志发表了中国农业科学院北京畜牧兽医研究院赵倩君为通讯作者的综述文章，汇总了circRNA研究的一些进展。
8月份是circRNA研究的又一个丰收月，国内发表的文章依然占了主导，总体组学分析的研究报道体量有所下降，特定circRNA功能研究的权重越来越高。
参考文献：
1. Piwecka, M., et al., Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function. Science, 2017.
2. Huang, R., et al., Circular RNA HIPK2 regulates astrocyte activation via cooperation of autophagy and ER stress by targeting MIR124-2HG. Autophagy, 2017: p. 0.
3. Li, Y., et al., CircHIPK3 sponges miR-558 to suppress heparanase expression in bladder cancer cells. EMBO Rep, 2017.
4. Evgenia Salta, B.D.S., Noncoding RNAs in neurodegeneration. Nature Review Neuroscience, 2017.
5. Chen, Y.G., A.T. Satpathy, and H.Y. Chang, Gene regulation in the immune system by long noncoding RNAs. Nat Immunol, 2017. 18(9): p. 962-972.
6. Chen, Y.G., et al., Sensing Self and Foreign Circular RNAs by Intron Identity. Mol Cell, 2017.
7. Yang, Z., et al., Circular RNAs: Regulators of Cancer-Related Signaling Pathways and Potential Diagnostic Biomarkers for Human Cancers. Theranostics, 2017. 7(12): p. 3106-3117.
8. Neumann, D.P., G.J. Goodall, and P.A. Gregory, Regulation of splicing and circularisation of RNA in epithelial mesenchymal plasticity. Semin Cell Dev Biol, 2017.
9. Zheng, Y., L. Liu, and G.C. Shukla, A comprehensive review of web-based non-coding RNA resources for cancer research. Cancer Lett, 2017. 407: p. 1-8.
10. Soichiro Yamamura, M.I.-S., Yuichiro Tanaka, Rajvir Dahiya, Interaction and cross‑talk between non‑coding RNAs. Cellular and Molecular Life Sciences, 2017.
11. Shao, Y. and Y. Chen, Pathophysiology and Clinical Utility of Non-coding RNAs in Epilepsy. Front Mol Neurosci, 2017. 10: p. 249.
12. Hu, J., et al., Progress and Prospects of Circular RNAs in Hepatocellular Carcinoma: Novel insights into their function. J Cell Physiol, 2017.
13. Mengyang Li, W.D., Teng Sun, Muhammad Akram Tariq, Tao Xu, Peifeng Li, Jianxun Wang, Biogenesis of circular RNAs and their roles in cardiovascular development and pathology. FEBS J., 2017.
14. Liu, L., et al., Paper title: Circular RNAs: Isolation, Characterisation and Their Potential Role in Diseases. RNA Biol, 2017: p. 0.
15. Kunal Seth, H., The mysterious circle: Molecular curiosities of RNA mediated gene regulation. Gene Reports, 2017.
16. Dang, Y., et al., Circular RNAs expression profiles in human gastric cancer. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 9060.
17. Gao, D., et al., Screening circular RNA related to chemotherapeutic resistance in breast cancer. Epigenomics, 2017.
18. Jiang, G., et al., Relationships of circular RNA with diabetes and depression. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 7285.
19. Hernan A. Bazan, S.A.H., Aaron Brug, Ashton J. Brooks, Daniel J. Lightell, Jr, T. Cooper Woods, Carotid Plaque Rupture Is Accompanied by an Increase in the Ratio of Serum circR-284 to miR-221 Levels. Circulation. Cardiovascular Genetics, 2017.
20. Maass, P.G., et al., A map of human circular RNAs in clinically relevant tissues. J Mol Med (Berl), 2017.
21. Tatomer, D.C., D. Liang, and J.E. Wilusz, Inducible Expression of Eukaryotic Circular RNAs from Plasmids. Methods Mol Biol, 2017. 1648: p. 143-154.
22. Tan, J., et al., Identification and Functional Characterization of Tomato CircRNAs Derived from Genes Involved in Fruit Pigment Accumulation. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 8594.
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