霍普金斯Kimmel癌症中心的一项名为CancerSEEK的新型血液检测方法可以鉴定8种常见癌症：卵巢癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌。该成果于1月18日发表在Science杂志，并且作者估计该项检测的费用不会超过500美金，甚至低于目前对某单一癌种检测的费用，这是否意味着液体活检的时代已经来临？？肿瘤咨询带您一探究竟。
背景
液体活检（Liquid Biopsy），顾名思义，就是利用人体体液作为样本来源检测获取相关疾病信息的技术。与传统手术或穿刺相比，液体活检具有安全性高、操作简便、成本低廉、支持重复抽样等优势，是癌症筛查领域的热点研究项目。只需抽取一管血就可以进行诊断，极大的减轻患者痛苦，节约医疗资源。液体活检目前主要聚焦于对血液中肿瘤循环细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）和循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）的检测。本研究提出了一种名为CancerSEEK的液体活检方法，通过评估16个基因的ctDNA以及8个蛋白质生物标志物来检测八种常见的癌症类型。
方法
CancerSEEK从最初探索的数百个基因和41种可能的蛋白质生物标志物中，最终确定了16个基因片段和8种蛋白质生物标志物。CancerSEEK包括两个部分：第一部分是从血样中获得ctDNA的突变。预设61对引物，16个基因扩增目标区域的66-80个碱基对的DNA片段。特异标记扩增的产物，并将其与癌症数据库中存在的体细胞突变参考序列进行匹配；CancerSEEK第二部分是确定八个癌种蛋白质生物标志物的水平。因为即使是最敏感的技术也很难检测出早期肿瘤释放的ctDNA。八种蛋白质分别是是CA125，CEA，CA19-9，催乳素，肝细胞生长因子，骨桥蛋白，髓过氧化物酶和金属蛋白酶组织抑制剂1。使用机器学习算法进行统计分析，10倍交叉验证方法进行十次迭代确定敏感性和特异性的中位数。如果任何一个检测基因发生突变或任何一个蛋白水平异常，则该患者的检测结果为阳性。
结果
研究招募了1005例非转移的卵巢，肝脏，食道，胰腺，胃，结直肠，肺和乳腺癌患者。采集患者外周血，使用CancerSEEK进行血液检测，诊断前患者均未接受新辅助治疗。患者年龄为22~93岁，中位年龄64岁，其中I、II、III期患者分别占比20%、49%和 31%。同时选取812名没有癌症病史的健康人（中位年龄55岁）作为对照组。
CancerSEEK的中位灵敏度对于II期癌症为73%，对于III期癌症为78%，对于I期癌症为43%。
对于I期癌症，灵敏度最高的是肝癌（100%），最低的是食管癌（20%）。8种常见癌症总体灵敏度（发现癌症的能力）的中位数为70%，其中卵巢癌最高，灵敏度98%，乳腺癌最低，为33%。
此前尚无法筛查5种癌症 (卵巢癌，肝癌，胃癌，胰腺癌和食管癌) -应用Cancerseek检测的灵敏度在69%〜98%之间。CancerSEEK的特异性> 99%，812名对照健康群中仅有7人检测为假阳性。
点评
① 该研究结果虽然得到了一个看似理想的敏感性和特异性，但我们注意到研究人群中有80%的中晚期癌症患者，可以检测晚期癌症并不意味着检测将有助于发现早期症状性癌症，更不用说症前病变，而且本方法对于I期癌症的敏感性仅为43%。筛查环境中的大多数患者的疾病进展程度较低，检测的敏感性必然低于本研究报道的情况。试验中所检测的癌症相关蛋白实质是反映组织的损伤，也同时可能出现在炎症性疾病如关节炎患者身上。所以，在健康人群中CancerSEEK的假阳性率可能会更高，不止1%。
② 另一个局限是分析人群和验证人群均使用的是一个数据集，属于内部验证。结果的外推行究竟如何，还不得而知。仍需要在不同的人群中进行确认。所以对于此研究结果仍需谨慎对待，不能过分乐观。
③ 蛋白质生物标志物对灵敏度和特异性的贡献没有阐明，之前的经验显示，蛋白质生物标志物对于早期的癌症检测效果不佳，如果它们对该试验高敏感度和特异度的贡献显著，则CancerSEEK应用到临床实践进行癌症筛查的可能性会大打折扣。
所以对于本研究的发现，仍然定位为液体活检是早期发现癌症“潜在方法”可能更为合适，换言之，该研究并没有真正推动早期检测领域的发展，仍然是一个有前途，但尚未被证实的技术。
Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science. 2018 Jan 18. pii: eaar3247. doi: 10.1126/science.aar3247.
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