上学的时候，老师就教我们，读书，要先把书读厚，再把书读薄。意思是，刚开始学习的时候要先努力先把每一个知识点充实完善、举一反三，看的参考书越多，做的笔记越多，书也自然越读越厚，到后面，知识点了然于胸，并且拨云见雾取其精髓，形成了自己的知识体系和网络，书读薄了，但也读精了。
这种由简入繁，再由繁入简的事物认知过程，在艾滋病的抗病毒治疗上，也是如此。我们都知道，用于治疗艾滋病的鸡尾酒疗法要求至少联合三到四种药物，这样才能成功抑制患者体内的病毒。但在一开始没有什么药物选择的时候，艾滋的治疗也经历过单药以及两药的摸索时期。
反观当下，关于艾滋简化治疗的呼声越来越大。随着新型抗艾药物的不断涌现，更长的半衰期、更高的耐药屏障、更好的药物安全性使得减少患者的药物负担变为可能。2017年，由多替拉韦联合利匹韦林构成的双药合剂——Juluca也成功上市，Juluca可不需要联用其他药物，就能够长久而稳定的发挥抗病毒疗效。艾滋治疗方案中药物的增添和简化，体现的是人们对于艾滋病和HIV认识的不断加深。我们也有理由相信，不远的将来感染者无需服用药物就可控制病情，从而达到功能性治愈的终极目标。
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1987年，第一个艾滋药物齐多夫定（zidovudine，AZT）被FDA批准上市，用于艾滋病的抗病毒治疗。其实，齐多夫定早在20世纪60年代就已经被发明了，科学家发明AZT的本意是为了治疗癌症，但AZT未能如愿发挥抗肿瘤效果，失败品也就只能被一直束之高阁，直到20多年后艾滋病爆发。由于都是通过抑制核酸复制来达到抗肿瘤或者抗病毒的目的，AZT理论上可以治疗艾滋。1986年，Fischl 和同事进行了一项纳有282人的多中心双盲安慰剂对照的临床研究，这项研究里，晚期艾滋患者随机接受AZT（145例）或者安慰剂治疗（137例），研究期间，安慰剂组19人最终死于卡肺、隐球菌感染、弓形虫病等各种机会性感染和肿瘤，而AZT组仅1人死亡，统计分析显示，24周时，AZT组患者的生存率是98%，而安慰剂对照组只有78%。结论很明确，AZT可以显著降低艾滋晚期患者的死亡率和机会性感染发生风险。由于治疗效果显著，研究提前终止，该研究成果也直接促使AZT获批上市。
齐多夫定的疗效是显著的，但控制艾滋的代价也很大。单药治疗所用的齐多夫定剂量很大，患者需要每四小时服药一次，每次250mg，共计1500mg每天（现在的治疗方案中，齐多夫定是一天两次，每次300mg）。这会引起的严重贫血、粒细胞减少、乳酸酸中毒等不良反应，很多患者难以承受，甚至死于这些严重的毒副作用。而且，HIV也没有那么好对付，齐多夫定单药无法完全抑制病毒复制，时间长了，病毒就会产生耐药性。
HIV为什么会产生耐药呢？
在未经治疗的HIV感染者体内，每毫升血液里可有上万甚至数十万拷贝的病毒，这些病毒每天可以复制出上百亿个后代。由于HIV的复制并不精确，它很容易出错，病毒每复制一次，就可能会产生1-10个变异，每天产生的上百亿病毒颗粒中，很可能存在携带有耐药突变的病毒株。患者一旦开始服药，没有携带有耐药突变的野生病毒会被打压下去，而携带有耐药突变的病毒则能够逐渐崛起，成为新的优势病毒株。一旦耐药病毒成为新的主宰，患者原先服用的药物也就不再有效了。
1989年Larder等人就发现，在服用单药齐多夫定超过6个月的患者体内，可以分离得到对齐多夫定不同程度耐药的病毒，且随着服药时间越长，分离出病毒的耐药程度越高。人们意识到，单用AZT一个药物就想控制艾滋，显然是不足够的。
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意识到AZT的不足，科学家们研发新药的步伐也在加快。1991年，第二个核苷类逆转录酶抑制剂——去羟肌苷（didanosine，ddI），作为AZT治疗失败后的替代选择，被FDA批准上市。紧接着，1992年——扎西他滨（zalcitabine，ddC），1994年——司他夫定（stavudine，d4T）陆续问世。这些药物和齐多夫定一样，都属于核苷类逆转录酶抑制剂，不过，病毒耐药位点不完全一样，病毒如果对齐多夫定耐药，去羟肌苷或者司他夫定还能用，但同样的，因为药物毒性和耐药等问题，单药治疗无法持久。
那么联用两药会不会好点呢？
Hammer等人就此进行了分析。研究者将2467名研究对象分为四组：单用AZT、单用ddI、AZT+ddI、AZT+ddC，以CD4计数下降50%、进展到艾滋病期或者死亡作为终点事件，发现AZT+ddI的治疗效果最佳，HIV感染者发生终点事件的风险比其他组都要小，当然也高于单用AZT治疗的HIV感染者。不过，从患者CD4计数的变化情况来看，无论是单药还是两药方案，就算治疗开始一段时间内CD4水平有所回升，最终都会随着治疗时间的延长而不断下降，只不过，CD4下降的速度在联用两药治疗时要缓慢些。
1995年，另一个重量级抗艾滋药物，拉米夫定（lamivudine，3TC）问世。拉米夫定也是核苷类逆转录酶抑制剂，但毒性相对于ddI、d4T、AZT而言，要小很多。Katlama等人进一步研究了齐多夫定+拉米夫定双药组合相对于单用齐多夫定的疗效。研究结果显示，24周时，使用双药方案的感染者，其CD4上升、病毒水平下降的情况都要优于齐多夫定单药治疗，而且这一优势可一直维持到48周。不过，即使是双药方案也不能够充分且持续的抑制患者体内的病毒复制，治疗初期患者体内病毒被快速压制，但随着治疗进行，病毒逐渐反弹。后续研究也证明，病毒反弹的原因是因为产生了耐药突变。
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与此同时，其他类别的抗逆转录病毒药物也接连问世。1995年，第一个蛋白酶抑制剂——沙奎那韦问世。1996年，除了两个新型蛋白酶抑制剂——茚地那韦（indinavir，IDV）、利托那韦（ritonavir）上市外，第一个非核苷类逆转录酶抑制剂——奈韦拉平（nevirapine，NVP）也被批准上市。
前期研究表明，茚地那韦等蛋白酶抑制剂相较于核苷类药物，其抗病毒效果更强，毒性更小，也更不容易耐药。既然两个核苷类药物联用尚不能控制病毒复制，那么加上蛋白酶抑制剂效果如何呢？
1995年4月到12月，Gulick等人完成了一项纳入97人的临床研究。研究者被分为三组，AZT+3TC两药组（33）、IDV单药组（31）以及AZT+3TC+IDV三药组（33人）。随访24周时的研究结果显示，三药组中患者有90%病毒水平都低于500copies/ml，相比之下，IDV单药组该比例为43%，而两药组没有1人病毒水平低于500copies/ml。相应的，CD4水平的增长也在三药中最为显著。即使随访到52周，三药组中超过80%的患者依然能够保持病毒水平低于500copies/ml。
至于耐药性，治疗24周时，双药组中84%患者可检测到针对拉米夫定的耐药突变，IDV组中53%可检测到针对IDV的耐药突变，而三药组中大多数患者由于病毒水平太低，无法成功扩增，所以检测不到耐药突变。该研究提示，三药联合抗病毒治疗方案可以成功抑制患者体内的病毒复制，而只要病毒复制维持在一个很低的水平，耐药就不一定会发生，治疗也就持续有效。
类似于AZT+3TC+IDV的组合，由1个蛋白酶抑制剂+2个核苷类逆转录酶抑制剂构成的治疗方案，因其快速且长期持续抑制病毒的能力，被称之为「高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）」，也被形象地表述为「鸡尾酒疗法」。随着更多新类别抗艾药物的问世，HAART已经不局限于最初的组合，但总体上可以概括为2个核苷类逆转录酶抑制剂构成的骨架，加一个关键核心药物，这第三种核心药物可以是蛋白酶抑制剂（比如克力芝、茚地那韦），可以是非核苷类逆转录酶抑制剂（比如依非韦伦、奈韦拉平），也可以是后面出现的整合酶抑制剂（多替拉韦、拉替拉韦）。
HAART的出现彻底改变了艾滋病的治疗现状，将原先的「世纪绝症」变成了一个可以长期控制的慢性病。但是HAART并不是抗病毒治疗的终点，服用药物越多，意味着更高的治疗费用、更多的不良反应和药物相互作用。在抗击艾滋的这场战役中，医生科学家是战士，抗病毒药物是我们的武器和子弹，面对强大的敌人，如果我们只有小米加步枪、手雷这些低等级武器，那联用所有武器一起发动攻击就是必须的。但如果我们发明了核弹级别的武器，那可能只需一发，就足以彻底击退艾滋病魔。
所幸的是，我们的武器研发之路已经取得了长足进展，越来越多的简化治疗方案已陆续实现。人类的抗艾之路，从无到有，从单药发展到多药联合，现在也是该化繁为简的时候了。
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