老树开新花——相同的现象如何研究出新的内容？

3月28日，一篇发表在Nature上的文章揭示：体内的代谢产物衣康酸盐可以抑制炎症反应的发生。

其实衣康酸盐抑制炎症发生的作用早在16年Cell Metabolism上就有文章报道过：

但是这两篇文章的分子机制却是截然不同。Nature的这篇文章的机制是衣康酸盐促使KEAP1发生烷基化活化抑炎因子Nrf2来抑制IL-1β产生。而Cell Metabolism这篇文章的机制是衣康酸盐抑制琥珀酰脱氢酶的活性来抑制IL-1β产生，相同的现象，不同的机制，殊途同归？

当然了，同样的分子，同样的药物出现不同的研究也是非常正常的！
就比如“神药”二甲双胍，近年来是各种老树开新花，新的研究报道不断，更不必提神奇的蓝色小药丸最初明明是治疗心脑血管的药物，现在的用途却都是基于它的副作用!

下面还是来看看这两篇文章能给我们研究带来什么启发吧！首先来讲讲发表在Cell Metabolism上的文章：

作者通过代谢组学发现，当使用IFN-γ刺激BMDM细胞后，发现衣康酸盐以及编码衣康酸盐的基因Irg1的表达量在M1型细胞中均有明显升高，这就暗示衣康酸盐可能影响巨噬细胞的功能。

Figure 1A

随后，作者使用衣康酸盐来处理巨噬细胞发现，衣康酸盐抑制炎症小体的活化，导致炎性因子IL-1β分泌减少。

Figure 1G

接着，作者对机制进行探究，使用衣康酸盐处理细胞后，通过代谢组学网络分析发现，衣康酸盐处理后，明显抑制三羧酸循环。

Figure 2A

进一步通过酶动力学实验，可以看到衣康酸盐（DI）抑制琥珀酰脱氢酶的活性，减少琥珀酸的产生，进而抑制炎症反应的发生。

Figure 2D

Figure 2E

小结：IFN-γ诱导Irg1基因的活化，导致衣康酸盐的产生，后者抑制琥珀酸脱氢酶的活化，降低细胞对氧气的消耗从而抑制炎症反应的发生。

接下来再来看看Nature上这篇新的研究：

同样，作者也是通过代谢组学分析发现脂多糖(LPS)能够诱导衣康酸盐的产生。

Figure 2A, 2B

随后作者发现，使用衣康酸盐（4-octyl itaconate
, OI）处理细胞后，抑炎因子Nrf2的含量明显上升，炎症反应减弱。

Figure 1E

Figure 3A, 3B

随后对机制进行探究，作者发现，衣康酸盐能够和Nrf2结合蛋白KEAP1直接结合并且促进其C151发生烷基化从而来诱导Nrf2的表达，最后起到一个抑制炎症发生的效果。

Figure 2B

小结：LPS诱导衣康酸盐的产生，后者结合KEAP1促进其C151发生烷基化，烷基化的KEAP1诱导Nrf2的表达，从而抑制IL-1β的产生。

通过这两篇文章我们可以看到：相同的现象，不同的机制，殊途同归。生物体的代谢是一个复杂而又精细的事件，为了确保机体在受到刺激时依旧能够正常运行，机体必须依赖于多个调控机制来确保代谢有条不紊的进行，这也就暗示，即使是相同的效果，也可能出现不同的调控机制，殊途同归，实属必然。

参考文献：

1. Itaconate is ananti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1

2. Itaconate LinksInhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling andRegulation of Inflammation

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