冯 雍，蔡栩栩，尚云晓
中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（12）：917-922
摘要
儿童慢性化脓性肺疾病这一名词已有百年历史，但随着诊疗技术的不断提高和疾病谱的变迁，慢性化脓性肺疾病的概念也随之发生了重要变化。近年来，学者们对其进行了重新定义和系列研究。儿童慢性化脓性肺疾病是一组临床症状的综合表现，主要表现为反复发作的慢性湿性咳嗽，病因较多，病因查找和诊断尤为重要。这一概念的重新认识和提出，完善了一个疾病谱，有助于早期识别可能发展成为支气管扩张症的患儿，早期治疗干预可改善预后，降低病死率。
关键词
慢性化脓性肺疾病；支气管扩张症；儿童
基金项目：2015辽宁省临床能力建设项目（LNCCC-C02-2015）
作者单位：中国医科大学附属盛小儿呼吸内科，辽宁 沈阳 110004
通讯作者：尚云晓，电子信箱: shangyunx@sina.com
儿童慢性化脓性肺疾病（chronic suppurative lung disease，CSLD），系支气管内反复发作的持续性化脓性感染，临床上主要表现为反复发作的慢性湿性咳嗽［1］。CSLD自提出以来，已有百年历史，起初是指持续性化脓性肺部感染，如肺脓肿、脓胸、坏死性肺炎等，但随着诊疗技术的提高，这些疾病往往可得到早期诊断及干预，已非“慢性”，故CSLD并未得到广泛应用［2］。近十年来随着人们对儿童慢性湿性咳嗽认识的深入，儿童CSLD再次引起国外学者关注，并进行了一系列研究。儿童CSLD的提出完善了一个疾病谱，认为迁延性细菌性支气管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）、CSLD和支气管扩张症（bronchiectasis）可能是同一疾病的不同发展阶段， 该模式具有较高的临床应用价值，有助于早期识别可能发展成为支气管扩张症的患儿，早期诊断及干预可改善预后［3-4］。本文就CSLD的定义、发病机制、诊断及治疗进行阐述。
1 CSLD概念的变迁
早在19世纪初期，就有学者提出了CSLD这一名词，但并无确切的定义，亦未得到广泛应用［2］。CSLD再次引起人们的重视，主要源于近年来对儿童支气管扩张症的研究。支气管扩张症系支气管的不可逆性异常扩张，其诊断依赖于高分辨率CT（HRCT）的特征性表现：支气管与伴行动脉内径比值（bronchoarterial ratio，BA值）增高（＞1～1.5∶1）；气道由中心向外周逐渐变细的正常走行规律消失；胸膜下1～2 cm肺野内见到支气管影［1］。然而近年来研究发现，该影像学诊断仍存在一定问题，尤其是应用于儿童时。首先，轻度或局限性支气管扩张可能会出现假阴性影像学结果，儿童的支气管扩张往往不及成人严重，且小年龄儿童很难做到吸气位摄片，更易出现假阴性的情况。其次，支气管扩张症的HRCT上BA诊断标准来源于成人的研究，而健康儿童的BA值低于成人，具有年龄依赖性［5-6］。再次，支气管扩张症急性加重期和稳定期在影像学上可有不同表现，有研究表明，部分支气管扩张症患儿经过治疗后，影像学上的支气管扩张消失，故儿童支气管扩张症在一定程度上具有可逆性［7］。因此，部分患儿可有慢性湿性咳嗽反复发作等支气管扩张症的临床特点，但影像学却无特征性表现，导致儿童支气管扩张症的漏诊和延迟诊断［8］。而延迟治疗将会影响肺的生长发育，导致远期肺功能下降，因此早期诊断及干预显得尤为重要［9-10］。
CSLD的两个重要元素是“慢性”和“化脓”，“化脓”是病原体感染所致的炎症、坏死、病原体清除等组成的体液的排出过程，表现为咳脓痰，“慢性”则是感染持续性和反复性的描述。从临床表现上来看，支气管扩张症与CSLD具有高度一致性，而前者属于病理学及影像学的诊断，后者属于临床诊断，更有利于早期识别支气管扩张症。因此，近年来儿科医生更喜欢用CSLD这一诊断，2001年，澳大利亚及新西兰胸科协会针对儿童CSLD及支气管扩张症成立了工作组，进行了一系列研究，并于2010年发布了儿童CLSD及支气管扩张症指南［11］，于2014年进行了更新［12］。该指南最新版将儿童CSLD定义为反复发作的湿性咳嗽（每次超过4周，1年内出现3次及以上），伴或不伴有其他症状，如活动后呼吸困难、气道高反应症状、生长困难、杵状指、胸廓畸形、肺部湿啰音、肺过度充气等，但影像学上无支气管扩张表现。本文所阐述的CSLD也均以此为定义，并不包括肺脓肿、脓胸、坏死性肺炎等早期定义所涵盖的疾病。
2 PBB、CSLD及支气管扩张症之间的关系
PBB、CSLD及支气管扩张症可能是同一疾病的不同发展阶段。儿童慢性湿性咳嗽的最常见病因是PBB， 而且国外研究显示，PBB也是儿童慢性咳嗽的前三位病因［13］。目前，普遍将PBB定义为慢性湿性咳嗽超过4周， 经过2周的合理口服抗生素治疗症状可好转（通常使用阿莫西林-克拉维酸钾）， 并排除其他原因引起的慢性湿性咳嗽或确定存在下呼吸道的细菌感染（痰液或肺泡灌洗液细菌培养单一病原体≥107 菌落单位/L）［14-15］。但是该定义存在一定局限性， 一方面， 部分PBB患儿经过2周抗生素治疗不足以治愈，需要更长的疗程，因此将需要4周抗生素治疗的PBB称为迁延型PBB［16］；另一方面，部分PBB患儿在治疗后有反复发作，故将1年内反复发作超过3次的PBB称为反复型PBB［17-18］。由此可见，迁延型和反复型PBB与CSLD十分相似，而CSLD又是无影像学表现的支气管扩张症。2008年Chang等［3］提出，PBB、CSLD和支气管扩张症可能是同一疾病的不同发展阶段，并建立了三者关系的病理生理学模型，且逐渐进行改良，如图1所示［15］。PBB、CSLD和支气管扩张症三者均以慢性湿性咳嗽为主要临床表现，同时具有相似的病理生理基础，区别在于症状和体征的严重程度，对2～4周口服抗生素的治疗反应，以及HRCT表现。换言之，支气管扩张症患儿可能曾经有过CSLD的过程，同样，CSLD患儿可能在早期有过PBB。三者之间存在一定重叠，但又不完全相同，很好地描述了一个疾病的动态发展过程。
实践表明，这种疾病进展模式具有较高的临床应用价值，有助于早期识别可能发展为支气管扩张症的患儿，而早期干预对改善预后至关重要。Nathan等［4］研究表明，相对于CF所致的支气管扩张症，CSLD对儿童生长发育及家长生活质量影响更大，可能是由于缺乏对儿童CSLD的早期认识、治疗及管理。Kapur等［10］对儿童支气管扩张症进行的回顾性研究表明，急性加重是患儿肺功能恶化的重要危险因素，对慢性湿性咳嗽患儿进行早期诊断及干预，可显著改善肺功能及预后。另外，CSLD的提出也再次强调了儿童支气管扩张症在一定程度上的可逆性，至少对轻症者来说［7］。目前国内对儿童PBB及支气管扩张症较为关注，但尚无儿童CSLD的诊断及临床报道。因此，有必要提出儿童CSLD的诊断，完善疾病谱，这有利于儿童支气管扩张症的早期识别及干预。
3 CSLD的病因及发病机制
3.1 CSLD相关的基础疾病 CSLD是一组临床症状的综合表现，因此病因繁多。从全球范围看，与支气管扩张症相似，儿童CSLD最主要的病因仍是儿童早期的重症下呼吸道感染，原发性免疫缺陷、异物吸入、黏液清除功能异常（原发性纤毛运动障碍、先天气道畸形等）次之［19］。地域和社会经济环境是影响儿童CSLD病因分布的主要因素［20］。比如在发达国家和地区，原发性免疫缺陷及黏液清除功能异常者显著增多，而发展中国家或贫困地区则以严重的下呼吸道感染为主，如重症肺炎、麻疹、结核病、百日咳等［21］。然而在相当一部分CSLD中并无特殊的诱发因素，也称为特发性CSLD［20］。一方面可能是由于CSLD诊断时距离起病间隔数年，对于初始表现的描述不一定完全准确，另外一方面部分CSLD患儿并无特异性诱因，可能由PBB反复发作发展而来。儿童CSLD的确切发病率尚不清楚，但从全球儿童肺炎、 结核病、 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、 营养不良发病率及空气污染情况看， 东南亚、 中国以及撒哈拉以南的非洲可能是儿童CSLD的高发区， 但这些地区尚无发病率报道， 可能与缺乏对儿童CSLD的诊断有关［2］。
3.2 CSLD的病原学 CSLD是一种化脓性感染，细菌感染在其发病中起着重要作用。与PBB相似，儿童CSLD最常见的病原体依次为未分型流感嗜血杆菌（non-typeable Haemophilus influenza，NTHi）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis），铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）相对少见。Hare等［22-23］报道，CSLD患儿鼻咽部定植菌与下呼吸道致病菌具有高度一致性，提示上呼吸道定植菌可能是CSLD下呼吸道感染的来源。然而健康人群研究表明［24］，支气管可定植不同的微生物群，包括呼吸道病原体，因此对于个体而言，区分致病菌定植和机会性定植仍有困难。细菌感染，尤其是NTHi，可通过形成生物膜［25］、分泌免疫阻断物（IgA蛋白酶）［26］、分泌损伤气道上皮纤毛的毒素［27］等，来逃避宿主的清除，产生慢性持续性感染。另外有研究发现，CSLD患儿可存在病毒感染，以鼻病毒和腺病毒为主［28］。Wurzel等［29］研究表明，腺病毒C型与CSLD患儿的细菌感染有关，然而到底是持续细菌感染为腺病毒感染提供了有利条件，还是腺病毒诱发了特异性炎症反应导致了CSLD的发生，目前尚不清楚。但一项慢性湿性咳嗽的研究显示，病毒和细菌混合感染者的肺泡灌洗液，具有显著增强的中心粒细胞炎症［30］。儿童CSLD的病原学机制仍不十分清楚，需要进一步研究和探讨。
3.3 CSLD的免疫机制 从宿主免疫功能来看，CSLD患儿与非特异性体液免疫相关的IgG、IgA、IgM和IgE水平以及与细胞免疫相关的淋巴细胞亚群均可正常，因此其发病机制并非全身性免疫功能的异常［29］。然而有研究表明，CSLD患儿气道内中性粒细胞炎症水平显著增高，相关细胞因子白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等均增高［28］。正常情况下，中性粒细胞充分激活后，可脱颗粒并产生有效的蛋白酶，一方面清除病原体，另一方面亦可降解气道壁的基质蛋白、产生炎症。在正常肺组织中，上述过程可通过有效的调节，达到平衡状态。已有研究证实成人支气管扩张症患者存在中性粒细胞功能异常［31］，而儿童CSLD是否也如此，目前尚不清楚。此外，也有学者发现，部分CSLD患儿存在嗜酸性气道炎症，可能与病毒感染有关［28］。
肺泡巨噬细胞在肺局部免疫及病原体监视清除中起着重要作用，可能参与了儿童CSLD的发病。在细胞因子等因素作用下，肺泡巨噬细胞可向不同表型分化，M1分化后可吞噬病原体，称为吞噬作用（phagocytosis）；M2分化后可吞噬坏死上皮细胞，称为胞葬作用（efferocytosis）。Hodge等［32］研究显示，与健康儿童相比，PBB和支气管扩张症患儿肺泡巨噬细胞的吞噬作用及胞葬作用均下降，而且支气管扩张症患儿下降更为显著。吞噬作用的减弱不利于病原体清除，胞葬作用的下降则一方面利于生物膜形成，另一方面可导致二次坏死，造成上皮组织损伤。而且有研究表明，IL-1β的抗菌作用实现需要肺泡巨噬细胞胞葬作用的辅助［33］，这也可能是CSLD患儿显著增高的中性粒细胞炎症达不到病原体清除作用的因素之一。
NTHi特异性免疫功能下降可能是儿童CSLD的另一发病机制。Pizzutto等［34］将CSLD患儿和健康儿童外周血单核细胞分离后，分别用NTHi和植物凝集素刺激，结果显示，与健康对照组相比，CSLD组（≥1.5岁）经NTHi刺激后产生的γ-干扰素（INF-γ）减低，而植物凝集素刺激后产生的INF-γ并无差异，年龄小于1.5岁时亦无上述差异。故CSLD患儿的NTHi特异性免疫功能下降， 可能存在NTHi特异性免疫功能发育迟滞。进一步研究表明， 儿童CSLD肺内IL-6及IL-1β的增高亦与NTHi特异性INF-γ产生减低有关［28］。儿童CSLD的发病机制错综复杂， 仍须进一步研究。
4 CSLD的评估及治疗策略
4.1 CSLD的病因诊断 应贯穿于儿童CSLD治疗的始终，包括病原学诊断及特异性病因诊断。病原学检查是儿童CSLD治疗的前提，是抗生素选择的重要依据，尤其是当治疗效果不佳时。儿童CSLD常见病原体依次为未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌，铜绿假单胞菌少见，但其出现常提示病情进展和不良预后［35-36］。25 % ～ 45 %细菌培养可能出现阴性结果，一方面注意假阴性结果，另一方面长期细菌感染及抗生素应用可能继发真菌感染，必要时可行真菌检测，肺泡灌洗液标本可提高阳性率。虽然很多儿童CSLD并无特异性病因，或早期无法判断病因，但也要详细询问病史，在此基础上进行相关检查，包括：（1）囊性纤维化：注意询问有无家族史、胰腺炎病史、慢性胃肠道症状等，同时建议儿童CSLD必要时进行基因突变、胰腺功能等检测。（2）免疫缺陷：注意询问有无反复肺外感染病史，建议儿童CSLD常规行血常规及免疫球蛋白检测，必要时可进行中性粒细胞功能、淋巴细胞亚群及IgG亚类检查。（3）原发性纤毛运动障碍：注意询问有无反复中耳炎或鼻窦炎病史，查体注意有无内脏转位，必要时可进行鼻腔黏膜活检或基因检测。（4）异物吸入：注意询问有无异物吸入史，必要时可行支气管镜检查。支气管镜属于有创检查，虽然不推荐常规用于儿童CSLD的诊治，但有助于获取下呼吸道标本进行病原学检查，也有助于排除异物吸入、气道发育异常等，同时也可对气道进行清理，减轻症状。
4.2 CSLD的病情评估 病情严重程度评估贯穿于管理的整个过程。首先，应详细询问及观察患儿的临床表现，如咳嗽频次、痰量、急性加重频次、一般状态等，均可反映CSLD的严重程度。急性加重是指症状加重（咳嗽频次增加、痰量增多）持续超过72 h，伴或不伴血清炎症标志物的增高，如C反应蛋白。急性加重常有气道及全身性炎症反应，可导致住院，是肺功能下降的独立危险因素［37］。影像学评估不仅是儿童CSLD诊断的必要条件，同时也有助于其病情评估，多排高分辨CT扫描可提高检查的敏感性，但注意健康儿童BA值亦具有年龄依赖性，因此儿童特异性的影像学诊断标准对儿童CSLD的诊断及评估尤为重要［6］。除此之外，肺功能评价也能在一定程度上反应CSLD病情。儿童CSLD一般表现为阻塞性通气功能障碍，少数可出现限制性通气功能障碍。虽然儿童CSLD的肺功能改变并不如成人明显，但在诊断及治疗过程中均应进行肺通气功能及肺容积的检查。如果肺功能急剧下降，常提示病情恶化，需要提高治疗强度。儿童CSLD的病情评估是综合性的评价，并不能依赖于某一指标，需要结合临床表现及检查结果综合判断。
4.3 CSLD的药物治疗 早期、有效的治疗可以控制儿童CSLD症状，改善预后，降低病死率。儿童CSLD的治疗目的是获得良好的一般状态、症状控制、较好的肺功能及生活质量，减少急性加重次数，防止肺功能下降［12］。
抗生素治疗是降低气道细菌载量的主要方法，同时也是CSLD治疗的关键所在。在急性加重期间，可根据严重程度选择抗生素种类及给药方式。初始经验性用药首选针对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡特莫拉菌的药物，轻中度发作者口服阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸，青霉素过敏者可选用克拉霉素，中重度者可静脉给予氨苄西林、头孢噻肟或头孢曲松。对于近期细菌培养有铜绿假单胞菌者，轻中度发作时国外推荐使用环丙沙星， 但本药可能对骨骼发育产生不良影响， 18岁以下儿童使用受到限制［38］； 中重度者可选择哌拉西林-他唑巴坦或替卡西林-克拉维酸［12］。一旦获得细菌培养结果， 要根据药敏试验选择敏感抗生素治疗。一般建议给药至少2周， 应根据治疗的反应及细菌培养结果决定给药疗程。如果治疗后痰液减少、 咳嗽减轻、 一般状态好转、 全身炎症指标下降、 病原体清除、 回归“基线状态”， 说明抗生素治疗有效。当治疗效果欠佳时，应复查细菌培养，并根据药敏结果调整抗生素， 考虑静脉用药并住院治疗［39］。铜绿假单胞菌感染与病情加重和不良预后有关， 因此根除铜绿假单胞菌尤为重要。但目前尚无确切的治疗疗程， 一项回顾性研究认为，经过静脉抗生素治疗后再进行3个月的口服抗生素治疗， 可以达到根除的效果［40］。然而当不能根除病原体时， 为了减少细菌载量、 抑制气道炎症， 是否应该长期口服抗生素进行抑制治疗， 仍有争议。Valery等［41］进行了一项多中心随机安慰剂对照研究， 与安慰剂相比， 每周1次阿奇霉素（30 mg/kg）治疗1～2年， 可显著减低急性加重次数， 但同时增加了阿奇霉素耐药菌的携带， 故该方案仍须进一步研究和探讨。
除抗生素以外，其他药物治疗手段对于儿童CSLD的疗效有限，应慎重选择。有报道4～6周吸入糖皮质激素治疗可以改善成人CSLD的肺功能［42］，但关于儿童CSLD尚无相关数据［43］。黏液溶解剂甘露醇干粉及高渗盐水吸入治疗对儿童CSLD的疗效有限，并不常规推荐应用，对于频繁急性加重者，可考虑使用［12］。
4.4 CSLD的非药物治疗 肺部理疗、气道清理及肺康复治疗等手段对儿童CSLD的日常管理有益，但需要根据患儿年龄特点、依从性等情况，制定个体化治疗方案［44］。传统的体位引流可能增加胃食管反流及误吸风险，导致CSLD恶化，因此目前已不建议用于儿童CSLD治疗［12］。良好的营养支持治不仅可以减少急性呼吸道感染，还可改善儿童CSLD的肺功能。因此，在儿童CSLD的管理过程中要不断评估营养状态，包括宏量及微量营养素，保证充足的营养对儿童CSLD尤为重要。空气污染物、烟草暴露等均可导致儿童CSLD加重，因此要积极回避。儿童是呼吸道感染的高发期，积极预防感染亦是CSLD管理的关键所在，肺炎链球菌疫苗接种可预防反复肺炎的发生，一定程度上对儿童CSLD有益。通过上述严格的管理及适宜的治疗方案，加之儿童肺组织处于不断生长发育的过程，目前几乎无需手术治疗。儿童CSLD的治疗并没有终点，需要密切观察随访，不断评估疾病严重程度、进展情况、肺功能情况、治疗效果、合并疾病等，建议至少每3个月随访1次。
5 总结及展望
CSLD的提出完善了一个疾病谱，PBB、CSLD、 支气管扩张症可能是同一疾病的不同发展阶段，该模式具有较高的临床应用价值， 有助于早期识别可能发展成为支气管扩张症的患儿， 早期诊断及干预可改善预后。儿童CSLD病因繁多， 诊断及治疗前应该积极进行相关病史询问及检查。儿童CSLD的诊治仍缺乏循证医学证据，需要不断深入研究。。
参考文献 (略)
（2017-09-20收稿）
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