作者单位：北京大学第三医院
关键词：围产期；严重不良妊娠结局
子痫前期严重威胁母儿健康和生命，把子痫前期看做一个疾病还是一组疾病应该是现今认识和防范子痫前期的关键。在古代文献中早有子痫症状相关描述，最起码对子痫（eclampsia）的临床命名可以向前追溯到1个世纪之前。而对于子痫前期（preeclampsia）在病因和发病机制方面早有更为广泛的研究，命名分类随之不断变异，病因和发病机制仍不清楚。早在20世纪中上叶就有关于孕期营养及抗凝方面的预防作用探讨，不过预防作用有限。对于子痫前期-子痫的研究可以说历经了从临床到基础再到临床实践研究的多少个来回，仍是未解之题甚多。在各级医疗机构中，临床上由此引发的孕产妇死亡和不良母胎结局始终占有相当比例。时至今日，是把子痫前期看做一种疾病，还是类属一群疾病或一组疾病由多因素、多通路、多机制致病的综合征，应该是在目前真实世界临床实践中防范和监控子痫前期综合征（preeclampsia syndrome）的关键。
1 子痫前期综合征非彼妊娠高血压综合征
伴随对于子痫前期研究的深入，尤其是通过对早发与晚发子痫前期的临床研究和病因发病机制基础研究的深入，对于早发与晚发子痫前期存在不同临床特征和发病基础的认识提升了对子痫前期多因素致病的理解，对于早发与晚发子痫前期存在不同病因及发病机制的研究更能让我们提升了多通路多机制致病的子痫前期综合征的认知。近年我们在动物实验中发现不良因素作用在不同妊娠时间段，可以诱发出早发和晚发子痫前期样改变的不同表现形式。若在妊娠早、中期受到不良因素影响，可以影响胎盘-胎儿以及母体病变，尤其对胎盘-胎儿影响非常明显，在妊娠晚期受到不良因素影响时则以母体受累及为主。我们近期研究显示存在脂代谢缺陷者可以表现出单纯的妊娠期高血压变化，但在同时叠加有孕期不良因素刺激情形下就表现出了子痫前期样改变。而孕前存在自身免疫疾病也是影响子痫前期发病的病理因素，这些研究在揭示着母体遗传背景和基础病理状况及孕期不良环境等因素，都是导致不同妊娠期高血压发病表现类型的影响因素。
关于子痫前期的诊断和分类命名无论是在国内还是在国外都几经变异，之所以不断变化，无外乎是伴随对疾病认识在提升，另一方面也是因为以往的命名分类影响了对此病基础研究和临床研究的导向问题。以往国外有称“水肿、蛋白尿、高血压综合征”，国内也在20世纪70年代后称为“妊娠高血压综合征”，虽然都冠以“综合征”，不过，现今的“子痫前期综合征”并非以往彼时的“综合征”，最大的区别在于综合征实质性内涵的不同。现在也有人说“又回到了妊娠高血压综合征”，其实不然！如果有人认为现今子痫前期综合征相同于以往彼时综合征，这并不是在顺从循环法则演绎历史回归，实则是没有在时代进步基础上推进和提升对疾病的认知。“此时”综合征并非“彼时”综合征，有着更为深层次的认知推进。例如，妇产科医生都熟知20世纪后叶提出的HELLP综合征或者近年影响生殖生育和妊娠分娩的抗磷脂综合征，这些综合征的诊断基点都是基于临床表现或临床指标。HELLP综合征是以有肝酶、血小板和溶血临床表现命名，诊断基点尚未脱离临床表现，而临床的处理也是基于临床表现的对症干预——不过应该说目前已经提升了对HELLP综合征的认识，除了认识到与重度子痫前期严重并发症相关外，也认识到与某些自身免疫性疾病相关、与某些溶血性疾病有关联、还可能与这些疾病共享某些发病机制，认识和诊断HELLP综合征也正在向病因和发病机制的亚临床阶段前行，但疾病名称尚未改变。抗磷脂综合征也是从临床表现到自身免疫抗体存在的诊断形式。产科人还熟知羊水栓塞，当现今再提到羊水栓塞可能是与炎症或与过敏相关的“什么”或“什么”综合征时，一定会理解到这是在从病因和发病机制层面认识被盖名“羊水栓塞”病的进步，而不会误解为或回归到对共性表现不认知的仅仅是“羊水”始作俑者的症状性综合征！再向前追子痫前期也有跨时代的曾用名叫做“妊娠中毒症”，也正因为这个诊断名称曾经在临床处理和基础研究方面存在了误导性问题，从而由“水肿、蛋白尿、高血压综合征”、“妊娠高血压综合征”彼时的“综合征”取而代之了。
以往无论是“水肿、蛋白尿、高血压综合征”还是“妊娠高血压综合征”更多的是基于临床表现之上限定在对“一个疾病”的认识。在预测预防和病因发病机制方面的研究也似乎基于把子痫前期看做是一种“疾病”的认识之上的研究。以往的诊断分类命名和诊断标准中更多的是着眼于临床表现，例如将高血压和蛋白尿等作为必须的诊断指标。水肿也曾经一时被看做三大主征之一。现今，子痫前期综合征与以往综合征的最大不同是认识到子痫前期综合征是一组疾病或有妊娠期共同表现形式的一群疾病的综合征。
回顾历史，在我国曾有较长一段时间内以“妊娠高血压综合征”用于临床对子痫前期的分类和命名，高血压-水肿-蛋白尿为其三大主征，自2002年后，医学教科书采纳了当时国际上较广泛用于临床的妊娠期高血压疾病的诊断标准和五分类法，这也与当时的《威廉姆斯产科学》（22版）相同，分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴子痫前期及慢性高血压合并妊娠5种状况，基本上由其中的子痫前期和子痫取代了原来“妊娠高血压综合征”囊括的临床症状范围。2008年澳大利亚和新西兰产科医学协会（Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand，SOMANZ）颁布的指南中将妊娠期高血压疾病概括为4种分类：妊娠期高血压、子痫前期-子痫综合征（preeclampsia - eclampsia syndrome）、孕前存在或称之为慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期。子痫前期-子痫综合征名词进入专业指南中。在《威廉姆斯产科学》（23版）中仍可见到妊娠期高血压疾病4分类法与5分类法共存的情况。但在《威廉姆斯产科学》（24版）中则呈现出语言描述与图表描述相一致的4分类法，并且多次提到子痫前期综合征的称谓。目前国外学者虽然提到了子痫前期综合征，但还并不都是从“三多”——多因素、多通路、多机制——来认识这个综合征的。例如，从子痫前期多种风险因素可以看出对多因素发病的认识，但从对相关生物学标志物的预测和小剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）预防方面的临床应用推行态度和一致性模式中就可看出，对多通路和多机制发病还不是所有人都有深刻的领悟，否则，为什么会将某些预测指标、会将LDA预防用在所有的风险者呢？！
现今的分类显示提升了认识子痫前期是以高血压为基础，可以多系统受累及和损害的综合征。可以有蛋白尿也可以无蛋白尿，蛋白尿和水肿已经不是限定子痫前期诊断的标准或临床指标。但是，仅仅从多系统多器官受累及来理解子痫前期综合征还远远不够，还未超越以往对综合征从临床症状认知的局限或框架。认识现今的“子痫前期综合征”需要突破仅从临床表现着眼的限局，应该走向来自多发病机制源、多发病通路源、多发病因素深层次的认识深度的提升。子痫前期不同系统和器官受累及在不同个体间存在非平行性，我们从发现重度子痫前期个体终末器官受累不平行性及其围产结局就在揭示子痫前期存在明显的个体异质性，不能用单一的病因学说解释所有的子痫前期的病因和发病机制，临床上已经显示了子痫前期是与每个个体不同的发病因素和背景、牵扯的不同发病通路和涉及的不同发病机制有关，正可谓“条条道路通罗马”，单一的预测方法和整齐划一的预防手段都不能在所有的子痫前期发病者中奏效。
子痫前期作为一种“综合征”，不仅仅是一种疾病，更有可能是一组或一群疾病在妊娠期的共同表型。与其说子痫前期是妊娠期的特发疾病，不如说是多种异质性疾病或孕妇潜在病理状况在妊娠期间，或由于饮食、环境等因素诱发孕妇出现了具有共性终端形式的“临床表现”，或是妊娠期成为了异质性共表达的“窗口期”。国外有学者曾提出“不典型子痫前期”的概念，如果从子痫前期与子痫多因素发病的角度出发，实则是对“子痫前期-子痫综合征”异质性发病及首发症状异质表现如何看待的问题。可以说，子痫前期的发病“2阶段学说”影响了很长一段时间人们对子痫前期的理解，如果能够将局限于“2阶段”的时限扩展到孕前、围孕期的母体多种异质性疾病或潜在病理状况以及整个妊娠期间，包括孕期饮食、环境因素参与，就很容易地可以考虑到子痫前期综合征发病实则超越“2阶段”，可以向前追溯孕前或围孕期，或放眼中晚孕期晚发子痫前期影响因素还存在的3或4及之上阶段的发病影响时段。超越“2阶段”认识现今综合征，就更清楚不同于以往的综合征，现今认识到此综合征存在的多因素发病和异质性的发病背景以及多通路的发病机制，是对该疾病更深层面的认识提升，更能理解条条道路可以通罗马，从不同通路干预不同的发病机制是在临床进行全面的发病风险因素筛查，实施个体化的“各个击破”、各路堵截的针对性的临床防范和干预策略的基础。
2 看真实世界问题解子痫前期综合征预防、预测还需多视点
对于子痫前期的预防，最热不过LDA的应用；对于子痫前期的预测，可溶性血管内皮生长因子受体-1/胎盘生长因子（sFlt1/PlGF）也是近年最热门的生物学标志物。几乎各国和学术团体都将LDA用于预防子痫前期写进了颁发的指南，但无论在应用指征、起始时间还是应用时限或剂量方面都有所不同。例如在应用指征方面，美国在指南中还是限定了子痫前期的发病史，提出对曾发生早发子痫前期并在孕34周前分娩或有2次以上子痫前期病史者，在孕期应给予60～80 mg阿司匹林预防子痫前期。而美国预防服务工作组（US Preventative Services Task Force，USPSTF）或加拿大、英国等对子痫前期风险进行了分类，存在一项高风险或存在2项或以上中度风险都是推荐的范围。明确的风险人群包括年龄≥40岁、BMI≥28 、子痫前期家族史、既往子痫前期病史、以及存在的或隐匿存在的内科病史和疾病（包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）；初次妊娠、妊娠间隔时间≥10年、此次妊娠孕早期或首次产前检查时收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg、孕早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h、多胎妊娠等。这些虽被分出中、高风险，但总体看上述风险人群都在被推荐范围，而且近年更是有人对低风险人群中的预防应用开始了探讨，大有全面覆盖的架势。是不是LDA就是预防子痫前期的灵丹妙药？ LDA在所有风险人群中有限的效益早就值得思考，应用了 LDA预防但未获效应的问题更是值得推敲。
阿司匹林也包括其他抗凝药物在子痫前期预防应用方面的研究历史并不短矣，也早发现在低危人群中的预防作用是有限的，而且，大多数文献报道的在高危人群中的预防效益也并不很高，无论是对子痫前期还是胎儿生长受限方面，预防有效性大多在20%左右。那么，是不是所有高危因素的孕妇都需要服用阿司匹林预防子痫前期而且有效呢，其实并不尽然。近期来自Ireland（爱尔兰）Dublin（都柏林）的学者发表在Am J Obstet Gynecol上的文章，就来自各国LDA应用时间、LDA真正效应、不同学术团体推荐的差异以及与子痫前期风险筛查如何行使、如何评估等等进行研究，包括美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG ）建议基于病史，LDA仅用于子痫前期发病的风险人群；英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）及USPSTF建议对存在1个主要风险与2个中等风险分类推荐LDA预防应用的建议，提出文题为：Should we recommend universal aspirin for all pregnant women？看来思考无处不在！如果按照USPSTF的建议，在我国妊娠妇女中，初孕的、高龄的、多胎的，这些都是普遍存在的妊娠妇女，似乎真该要在我国考虑是否普遍应用LDA问题了？事实上，从临床实践的经验已经告诉我们这样做最可能的是过度用药问题。近年就有英国学者非常关注医疗过度问题，其中包括过度的医疗干预、过度的医疗诊断和过度的医疗处理。在预防子痫前期综合征方面存在的过度问题也是无处不在。如果能够从真正意义上来理解子痫前期综合征，就不会有人将预防子痫前期综合征单纯寄寓在阿司匹林药物上，也不会对所有子痫前期综合征的风险人群采用整齐划一的预防模式，此外，很重要的一方面，也就是会减少很多无谓的或过多的对这些药物的孕期暴露。
子痫前期综合征的多因素发病和多通路致病机制既不能用单一理论解释，又无单一方法预测和预防所有的子痫前期发病。近期已有研究显示，在阿司匹林没能获得成功预防子痫前期的患者更多是具有心血管和代谢风险因素。可以看出，这样的研究和视点是基于子痫前期的复杂性之上的真实临床世界之中的探讨。我们说，仅就ACOG的LDA限定的子痫前期病史来说，即便是有早发子痫前期或有2次以上子痫前期病史者的以往发病因素也会错综复杂的。在临床实践中，我们对许多存在子痫前期早发或严重病史的再孕者成功预防了子痫前期复发并不是、或者也没有依赖LDA，那么，这也就揭示了为何存在总体上阿司匹林仅起到轻微的预防作用问题。如何提升阿司匹林的预防效果，还需要对早发子痫前期或有2次以上子痫前期病史者的发病因素进行详细分析和辨证施治。对于存在自身免疫性疾病者，单纯小剂量阿司匹林的应用，既不能起到预防子痫前期的作用，也不能起到对自身免疫性疾病的治疗作用，此时需要更精准的对症药物干预。对于存在心血管病因素和代谢风险因素以及饮食环境因素致病者，更重要的是孕期的对症管理而不是依赖小剂量阿司匹林应用。针对孕妇高凝和易栓因素对胎盘-胎儿的影响可能还需要低分子肝素等抗凝药物。而国内最具影响力的因素，是很大一部分发病者未接受规律的产前检查或产前检查存在质量方面的问题。
在用药的时间方面也有值得推敲的问题。近期有来自美国的一项关于LDA在16周前的作用或在非肥胖中的作用研究，研究的用药孕周是13～26周，按起始用药时间分为< 16="" 或="" ≥="" 16="" 孕周组，并采用了breslow-day="">< 16孕周并不比≥="" 16孕周的好（rr：0.93，95%="" ci：0.67～1.31="" vs.="" rr：0.90，95%="" ci：0.75～1.08，p="0.87）；LDA" 在非肥胖与肥胖组间也未见效应差异的显著性（rr：0.91，95%="" ci：0.7～1.13="" vs.="" rr：0.89，95%="" ci：0.7～1.13，p="">
预测与预防是矛盾的对立和统一。近年也有学者进行了用于预防的LDA与用于预测的生物学标志物sFlt1和PlGF的相关性研究。例如，PlGF是胎盘滋养细胞产生的介导胎盘血管生成因子，可以早在11孕周就在后继发生子痫前期者出现明显降低，阿司匹林作为血小板聚集和炎症调节剂用于预防子痫前期，但是在MOORE的研究中不仅PlGF的降低并非子痫前期发生的风险性生物学指标，也未在阿司匹林应用中获益。纳入研究对象为子痫前期的风险人群包括糖尿病、慢性高血压和子痫前期史者，作者发现在低PlGF组中有更多的糖尿病者，而在高PlGF组中较多的是慢性高血压者。这样的发现足以显示虽同是子痫前期发病风险者，但不同的母体基础病理背景就会有不同的生物学变化基础，也就能够解释为什么不同高低的PlGF对阿司匹林预防作用的反应也有不同。是的，阿司匹林不会在所有风险者奏效，不仅与不同的母体发病临床因素相关，也与不同的母体生物学病理基础变化有关！预测与预防，现实中都需要多角度和多视点。
3 看早发（型）子痫前期可控性解“型”之来与去
在20世纪八九十年代，我们关注到早发（型）子痫前期（early onset severe preeclampsia），在发生远离足月的子痫前期严重影响母胎不良结局。提出早发“型”重度子痫前期是产科医师面临的挑战。当我们称呼为其“型”——早发型时，更多的是期望区分于晚发者，推动临床和基础相关的研究。通过我们和国外学者对早发与晚发子痫前期从临床结局到病因和发病机制的包括人和动物的一系列研究，我们看到早发与晚发涉及的不同的病因和发病机制逐渐展露出来，早发者与胎盘介导更相关，晚发者有母体及环境等多重因素参与发病；我们同时看到不是不可以将早发延缓至晚发或不发，知其根就可断其因，早发“型”始于临床认识，不是不可以终结于临床。近来有细心者也在问我，在学术会议讲座中、在学术文章中，为什么不再称早发“型”而是称早发子痫前期——去之“型”？一方面，基于我们多年来对于早发子痫前期的临床预警和防范研究以及期待治疗的探索，在临床中，可以使得有早发子痫前期风险者晚发生或不发生子痫前期，即使多种高风险叠加，也可以不发生足月前早发子痫前期或不发生足月前晚发，或仅仅表现在足月后的血压略有升高或仅轻度子痫前期。关键的是，一方面高质量的孕前和产前管理，可以将“早”还是“晚”回归到仅仅是“发生时间”的临床表现而已，可以早早从相关病因方面阻抑，将早发延缓晚发或不发生；另一方面，对于子痫前期综合征的认识，让我们可以看到多因素、多通路和多机制致病，发病存在多样性，表现在首发症状、表现在预警信息、表现在不同器官系统的累及上等等……这就是为何去“型”，因为要提升对子痫前期综合征一组或一群疾病的认知。在临床中，我们可以看到，经过良好优质的产前检查的妊娠妇女、即便是高危或几种高危因素叠加者也很少或不发生子痫前期，而在子痫前期相关的妊娠不良事件以及相关的孕产妇和胎婴儿死亡病例分析审查中都可以查寻到来自患方的或者来自整体医疗过程中的问题。如果做得好，做到位，延缓发病时间和降低母儿损害是可以实现的。
对于子痫前期综合征的认识，也要突破胎盘与早发的框架局限。曾几何时，子痫前期2阶段致病学说一经提出就被采纳和广为接受，一期为滋养细胞浸润不足导致螺旋动脉重铸障碍使子宫-胎盘灌注下降，胎盘因子释放和氧化应激改变导致母胎病理生理改变为二期阶段。胎盘成为关注焦点，包括妊娠丢失、子痫前期、小于胎龄儿（SGA）和胎盘早剥及早产被看作是胎盘介导的妊娠并发症（placenta-mediated pregnancy complication），也有人称之为胎盘依赖性疾病（placenta-dependent disorder）。如果仅仅着眼于胎盘而不去质疑为什么发生胎盘滋养细胞介导的螺旋动脉重铸障碍，势必只会看到病理生理改变的现象。多因素的发病不仅仅是单一的胎盘疾病，发病的通路也不仅仅存在于母体单方面，还有胎儿方，发病机制不仅仅只关乎胎盘绒毛的浸润和螺旋动脉的重铸。尤其足月前和足月后的晚发子痫前期的发病更让我们看到了更多的因素、更多的通路及更多的机制牵扯于发病之中。目前正在将质疑前移到孕前期和围孕期，着眼研究母体基础状况包括与母体免疫、与炎症、与母体基础潜在病理状况因素对母胎界面互作的影响问题。不过，如果仅仅将着眼点前移而忽视了子痫前期多因素和多通路的发病机制问题，忽视多种发病因素母胎界面的不同影响问题，就有可能仍然停滞于对各种预防和预测方法存在局限性的质疑阶段而不能获释，如果不拆解进行子痫前期综合征的“病因”亚分类的分层研究就很难获得突破性的临床进展。另一方面，如果仅仅着眼于胎盘而忽视遗传和（或）孕期整体环境因素影响，就会将试点聚焦在早发子痫前期而忽视晚发子痫前期的问题。
迄今，2阶段致病学说也还在广为传说，不过，如前所述，对于早发子痫前期的基础和临床研究已经揭示了孕前和围孕期的致病影响因素已经将子痫前期的发病阶段向孕前和围孕期阶段扩展了，当大家都能够接受“胎盘子痫前期”时，也许还要学会接受“子宫动脉子痫前期”，还会有“蜕膜子痫前期”，这是超越2阶段学说的阶段，是从“受孕后”的视点向“受孕前”母体基础状况这个“土壤”因素的扩展，也还有孕期晚发的“营养性子痫前期”或“孕期环境性子痫前期”。时至今日，早发“型”之去与留，涉及到对子痫前期综合征性质认识的基点上，与其相关的早发子痫前期可以对症性预防、也可以预警，可以晚发生甚至可以不发生，认识早发相关的病因，做好早发相关的预防和干预，让早发子痫前期认知于临床也终结于临床！
诚然，认识不同背景因素发病的子痫前期临床特征仍然非常重要。如果只会重视胎盘因素，而忽视整个孕期的整体环境和营养因素，晚发的重度子痫前期仍然会严重威胁着孕产妇和胎婴儿健康和生命。可以看到，在与子痫前期相关的孕产妇死亡的病例分析中，又有多少病例，若能及时发现潜在的预警信息和潜在的临床表现、若能及时做好“刹车”性干预，是完全有可能阻抑病情发展的；又有多少病例，涉及到医患各方的孕期管理更是关键因素；又有多少病例，就是因为延误和贻误诊治和抢救时机，使本就积聚的病理因素或是被触发或是在沉闷中爆发了。
对子痫前期予以多因素、多通路、多机制致病思维，可以解子痫前期综合征性质，可以制胜真实世界临床实践。子痫前期综合征，重在防，早发可以晚发，晚发可以不发。孕前有始作俑者何必只是盯胎盘，蜕膜、子宫螺旋动脉的子痫前期把我们引向母体基础疾病的监控，孕期更是产科医生把控早发抑或晚发的关键。何不对综合征各路堵截，层层设垒，步步为营，母体-胎盘-胎儿都牵连，何不关联性共管，摒弃桶状视野。对于子痫前期综合征，胎盘是也可以不是中心环节，胎盘是也可以不是介导环节。若是从母体疾病看子痫前期发病影响、若从胎儿疾病看母体子痫前期发病影响，胎盘不过就是中间环节，是衔接母胎影响的中间环节。流行病学研究让我们看到多因素相关的子痫前期综合征相关风险因素，来自人和动物的基础和临床研究进展提升了对子痫前期综合征多通路和多机制致病的深层认知。同时，对疾病的认识深度也会提升医疗实践视点和水准。
对子痫前期综合征如何防和如何治，这是一个看临床思维与理论与实践相结合效应的实例！从多因素、多通路、多机制致病认识子痫前期综合征，突破妊娠特发性、局限性，战胜子痫前期，不会是空头口号，也不会仅仅是一纸宣言，是实实在在的行动、是宣战!
参考文献：略
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