IgG有4个亚型，其中IgG4血清含量最低，健康人血清中IgG4水平仅占总IgG的0.8%~11.7%。2001年Hamano等发现在自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）患者的血清中IgG4水平异常升高，且在其胰腺组织中发现大量IgG4阳性的淋巴浆细胞浸润，由此，大量IgG4相关研究逐步展开，且研究范围不断扩大。有文献报道血清IgG4对AIP与慢性胰腺炎、胰腺癌的鉴别诊断具有重要价值。目前，IgG4相关性疾病（IgG4-RD）已被确认为是一个系统性疾病，几乎可累及全身的各个组织器官，如中枢神经系统、甲状腺、肺、乳腺、主动脉、肝胆系统、腹膜后腔、肾脏、前列腺、皮肤、淋巴结和关节等，其中又以胰腺、唾液腺和泪腺受累最为常见。临床研究发现，此类患者可同时或先后出现多个组织器官受损，不同器官受累的表现可相互掺杂在一起，使得临床特点复杂多变且不具有特异性，常与其他肿瘤性疾病或自身免疫病难以鉴别，极大地干扰了临床诊疗。本研究通过对血IgG4升高的患者进行回顾性分析与研究，增加对IgG4-RD特点的认识，探讨IgG4水平结合其他实验室指标对疾病的筛查和判断疗效的价值。 研究是怎么开展的？ 收集2013年2月至2017年4月期间来就医的血清IgG4升高的门诊及住院患者112例，参照国际推荐的血清IgG4值1.35g/L为参考值上限。其中，男性58例，女性54例。其中，确诊IgG4-RD患者8例，包括IgG4相关性肺病4例，IgG4相关性胰腺炎3例，IgG4相关性肾病1例；风湿免疫病患者40例，包括类风湿关节炎12例，系统性红斑狼疮10例，干燥综合征9例，强直性脊柱炎3例，血管炎2例，风湿性多肌痛1例，腹膜后纤维化1例，成人still病1例，未分化结缔组织病1例；呼吸系统疾病患者31例，包括间质性肺病14例，肺部感染10例，支气管炎3例，肺癌2例，胸腔积液2例，慢性阻塞性肺病1例；其他系统疾病患者33例，包括慢性肾炎11例，慢性肾衰竭8例，胰腺肿瘤4例，急性肾衰竭3例，高血压病3例，肝损害2例，肾病综合征1例，脾功能亢进1例。 患者入院24h内采集静脉血，检测IgG4、IgG、IgA、IgM、IgE以及补体C3、C4、RF、CRP、抗CCP抗体、ANA、ANCA，生化指标等。收集患者性别、年龄、首发症状和实验室检查指标等数据进行整理分析。 研究获得了哪些结果？ 不同疾病患者血清IgG4水平比较见表1 4个组间IgG4水平的差异有统计学意义（H=12.364，P=0.036），进一步两两比较发现，IgG4-RD组的IgG4浓度水平明显高于另外3组（P＜0.05），但风湿免疫病组与呼吸系统疾病组及其他系统疾病组之间IgG4水平的差异均无统计学意义（P＞0.05）。 患者首发症状 112例血清IgG4水平升高患者的首发症状中，排在前5位的症状为关节痛20例（17.9%），腹痛16例（14.3%），发热15例（13.4%），咳嗽和口、眼干燥各11例（9.8%）。8例IgG4相关疾病患者的首发症状分别为腹痛2例，黄疸2例，咳嗽、胸痛、关节痛和泪腺肿大各1例。 患者器官受累 112例患者中受累器官排在前5位的为肺32例（28.6%），关节28例（25.0%），肝脏18例（16.1%），肾脏14例（12.5%）和血管11例（9.8%）。8例IgG4相关疾病患者同时或先后出现的受累器官主要有肺5例、胰腺4例、胆囊和肾脏各3例以及关节1例。 其他实验室指标分析 在血清IgG4升高患者的实验室检查中发现，CRP、IgE和前清蛋白这3项指标阳性率较高，分别为80.0%（56/70）、80.0%（16/20）和77.7%（73/94），其次是红细胞沉降率（ESR）和抗CCP抗体阳性率分别为75.6%（59/78）和54.2%（13/24）。与IgG4浓度水平相关的指标有血清IgG、补体C3、C4、清蛋白、前清蛋白和ESR（P＜0.05），其中血清IgG、ESR与IgG4浓度呈正相关，其余指标呈负相关。此外，血清IgG4/IgG的比值与IgG4浓度也呈正相关（P=0.000）。 血清IgG4升高患者的治疗 112例患者中，门诊患者为6例，住院患者为106例，其中应用激素治疗的有15例。其中，1例IgG4相关性胰腺炎合并梗阻性黄疸患者入院时检测血IgG4为24.6g/L，该患者给予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，出院后继续给予甲泼尼龙片口服，随访期间复查血IgG4时发现激素治疗后血IgG4水平呈明显下降趋势。 研究给了我们怎样的思考和提示？ 迄今为止，IgG4-RD的诊断标准尚未统一，临床医生一般会依据以下4个条件作为诊断的必需条件：(1)器官肿大或损伤；(2)血清IgG4≥1.35mg/L；(3)IgG4/IgG细胞＞40%，且IgG4浆细胞＞10个/高倍视野（HPF）；(4)激素治疗有效。 临床上肺脏、肾脏、腹膜后组织等的活组织取材相对困难，限制了病理检查的实施，因此检测血清IgG4水平成为临床筛查IgG4-RD的主要方法。血清IgG4水平升高一度被认为是IgG4-RD的诊断、疗效判断以及预后评估的生物学标志物，有研究发现多器官受累患者的IgG4水平较单器官受累者升高明显，这在一定程度上证实血IgG4可作为评估疾病严重程度的指标。但随着研究的进一步深入，有学者在部分正常人、风湿免疫病尤其是类风湿关节炎患者中也发现血清IgG4水平的升高，同时也发现部分IgG4-RD患者（经病理确诊）的血清IgG4水平可在正常范围内，由此证明IgG4不能作为IgG4-RD诊断的特异性指标。本研究中除了8例确诊IgG4-RD的患者血清IgG4水平明显升高外，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、间质性肺病、肺部感染以及慢性肾炎等疾病都有IgG4水平不同程度的升高，由此可见血清IgG4浓度升高者部分甚至大部分并不是IgG4-RD患者，所以临床上，通过病史和查体怀疑该病时，即使血清学检测提示IgG4浓度升高，也仍需进一步行病理检查以最终明确诊断，不能以IgG4浓度增高作为诊断标准。但是，本试验中确诊为IgG4-RD患者确实都存在IgG4水平的升高，且均值明显高于其他疾病，证明IgG4水平诊断该疾病有较高的敏感性，因此血清IgG4水平的检测仍具有非常高的临床价值，是一项不可或缺的实验室检测项目。 本研究对IgG4水平升高患者的临床特征（包括首发症状和受累器官）进行分析，发现112例患者中首发症状最多的是关节痛，其次是腹痛和发热。由于本研究中风湿免疫病患者较多，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等，这些疾病主要侵犯骨骼、关节以及周围软组织造成关节痛、腹痛、发热等症状，而IgG4-RD是一个可累及多个系统、多个器官的全身性自身免疫病，通常亚急性发病，很少伴发热等全身症状，只有当疾病持续发展至出现组织明显肿大和损伤时，患者才会感到不适。本研究中8例IgG4-RD患者同时或先后出现多个组织器官受损，不同器官受累的表现相互掺杂在一起，使得临床特点复杂多变且没有明显的特异性，与相关文献报道相一致。 本研究中有20例患者接受血清IgE水平的检测，IgE水平升高阳性率高达80%；65例接受补体检测的患者中有28例补体C3水平降低，14例补体C4水平降低；另有70例患者检测CRP，阳性率为80.0%；78例患者进行ESR检测，阳性率为75.6%。这些指标诊断IgG4-RD的敏感性和特异性普遍较低，但与IgG4结合起来判断时可能会有所提高。目前国内对IgG4-RD的知晓程度还比较低，很多疑似IgG4-RD未能得到活检病理结果证实，使得疾病诊断有一定的困难。对于非IgG4-RD或可疑IgG4-RD患者，可将相关的血清学指标联合起来作为该疾病的基础筛查手段。 IgG4-RD的主要特点之一是激素反应良好，目前，糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物，对大多数早期患者有效。激素治疗有效常反映在血清IgG4滴度降低和受累组织中淋巴细胞及IgG4阳性浆细胞减少。本研究跟踪随访的这例患者最初用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，出院后以甲泼尼龙片口服，观察到血IgG4水平的下降。 IgG4确切的分子生物学功能及其在IgG4-RD中的作用仍不清楚，且患者体内也未发现疾病特异性的确定可致机体损伤的IgG4型自身抗体。文中104例非IgG4-RD患者大多有疾病相应的器官损伤，且CRP、ESR等炎性标志物均升高，推测IgG4水平的升高有可能是对某种未知炎性刺激物的继发性反应。本研究将进一步探讨IgG4与相关疾病的因果关系。 本文摘自：血清IgG4水平升高患者临床和实验室指标的分析. 临床检验杂志. 2018, 36(7): 552-554.
作者：嵇金陵，姜玉章，吴钦良，靳德甫，吴建，刘蓓蓓，张小云 南京医科大学附属淮安第一医院检验科
联系客服
