在全世界范围内，乳腺癌是女性发病率最高的癌种，死亡率也排在所有癌种的前几位。近年来，这种现象还有一路攀升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，在2012年，全球就已经有170万例新发病例，预计该病发病率将继续增长，在2025年可能超过1900万例（1）。
虽然因遗传导致的乳腺癌越来越被重视，但是实际上只有5-10％的乳腺癌是由遗传因素引起（2，3 ），余下的部分主要是由包括饮食、环境和生活方式等在内的因素导致的。尽管遗传之外的因素与癌症之间关系很难说清，但是科学家还是希望能在他们之间建立相对可靠的联系。在一定程度上，帮助女性降低患癌风险。
这不，很多科学家就发现，饮食中脂肪含量过高，会增加雌激素活性（4，5），引起炎症（6，7），最终促进乳腺癌的发生。
然而，科学家只建立了这种比较模糊的联系。高脂饮食对女性的影响到底有多大、多深远，以及如何影响的，科学家并不清楚。
美国乔治城大学的Leena Hilakivi-Clarke博士带领团队在这个领域做了很多年深入的研究，2012年她们就发现孕期高脂饮食会增加雌性小鼠第一代（女儿）和第二代（外孙女）雌性患乳腺癌的风险（8）。而且她们也发现，高脂饮食确实是在表观遗传学层面改变了后代雌性的基因表达，导致她们患乳腺癌的风险升高。更可怕的是，这种改变竟可以传递两代。
Leena Hilakivi-Clarke博士
那么，这种表观遗传学改变会有更深远的影响吗？比如说增加第三代雌性患乳腺癌的风险。
带着这个问题，Hilakivi-Clarke博士带领团队又探索了5年。本月初，她们的研究成果再次发表，刊登在乳腺癌领域的著名期刊《乳腺癌研究》杂志上（9）。
她们发现，高脂饮食对雌性小鼠的影响确实是深远的，不仅第一代和第二代雌性后代患乳腺癌风险升高，第三代（外孙女的女儿）也难以幸免。更让人吃惊的是，对第三代雌性的影响与第一代相比，有过之无不及。与含脂肪量正常组的小鼠相比，孕期高脂饮食小组的第一代患乳腺癌风险提高了7.7%，而第三代则增加了13%。而且，第三代在基因表达层面的变化是第一代的3倍。
这个数据确实是触目惊心。毕竟近年来以脂肪含量高著称的西方的饮食习惯，正逐渐在全球范围内蔓延。
在本次研究中，Hilakivi-Clarke博士准备了两种热量一样的食物，其中高脂食物41%的热量来自于脂肪（38.9%是玉米油，2.2%是大豆油），另一种16%的热量来自于脂肪（13.8%是玉米油，2.2%是大豆油）的食物作为对照组的食物。Hilakivi-Clarke博士表示，现在人类典型的饮食，脂肪含量在33%左右。
研究团队找了两组小鼠，在受孕之前都喂食脂肪含量低的食物。为了避免雄性在对后代的影响，两组小鼠配对的雄性小鼠是一样的。从小鼠受孕第10天开始，两组小鼠的饮食开始分别对待，一组高脂，一组低脂，一直喂养到受孕第20天为止（Hilakivi-Clarke表示，这大概相当于人类怀孕的低4个月到第六个月），然后高脂饮食小组恢复低脂饮食。
实验流程图
两组的第一代出生之后，都一直喂食低脂食物；然后繁殖第二代，第二代也是一直喂食低脂食物；然后繁殖第三代，第三代还是一直喂食低脂食物。这中间，给两组小鼠配对的雄小鼠也是一样的。
为了观察第一代和第三代患乳腺癌风险的变化情况，Hilakivi-Clarke和她的同事不得不使用致癌物质DMBA（7,12-dimethylbenz[a]anthracene） 诱导致瘤。然后评估小鼠肿瘤的情况。
她们发现，在对照组中，第一代有58.3%的恶性肿瘤，第三代有64.3%的恶性肿瘤；在高脂饮食组，第一代有66%的恶性肿瘤，第三代有77.3%的恶性肿瘤。孕中高脂饮食确实提高了第三代雌性小鼠的患癌风险。
为了探究背后的分子生物学原因，研究团队取了小鼠乳腺组织，分析了小鼠乳腺组织中的基因表达的变化。在第一代雌性小鼠中，高脂饮食组小鼠乳腺组织中有1587个基因表达与低脂饮食小鼠不同；在第三代雌性小鼠中，高脂饮食组小鼠乳腺组织中有4423个基因表达与低脂饮食小鼠不同，相比第一代，翻了近两番。其中有48个基因表达的变化在两代小鼠之间是一致的。
其中，高脂饮食组小鼠体内基因的变化会导致以下问题：患癌风险增加，对治疗的耐性增加，预后性差，癌症转移风险提高，免疫系统的抗癌能力降低。而低脂饮食组小鼠的基因表达变化：患癌风险降低，免疫系统的功能得到提升。两个不同饮食组的小鼠在基因水平的表现几乎刚好反过来。
Hilakivi-Clarke博士团队的研究初步证明，高脂饮食确实会改变雌性小鼠基因的表达，进而增加雌性后代患乳腺癌的风险。而且这种影响是深远的，目前来看至少可以波及到后面的三代雌性。
虽然这是在小鼠体内完成的研究，但是之前的流行病学研究已经表明，高脂饮食确实与癌症发病率升高有关，所以这个研究对我们的饮食有一定的指导意义。我们可以在保证获取足够能量的同时，降低并均衡脂肪的摄入。
「现在已经有调查研究下显示，与没有怀孕的妇女相比，怀孕的女性在头六个月食用更多的脂肪。」Hilakivi-Clarke说（10），「现在女性患乳腺癌的比例越来越高，只有很少一部分能从遗传的角度解释，剩下部分我们不知道为什么。把这个现象和我们的研究结合起来看。我觉得我们要好好考虑下食物的问题。」
参考资料：
1、Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359–86.
2、Antoniou AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene. 2006;25:5898–905.
3、Oldenburg RA, Meijers-Heijboer H, Cornelisse CJ, Devilee P. Genetic susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol. 2007;63:125–49.
4、Hilakivi-Clarke L, Clarke R, Onojafe I, Raygada M, Cho E, Lippman ME. A maternal diet high in n-6 polyunsaturated fats alters mammary gland development, puberty onset, and breast cancer risk among female rat offspring. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:9372–7.
5、Hilakivi-Clarke L, Onojafe I, Raygada M, Cho E, Clarke R, Lippman M. Breast cancer risk in rats fed a diet high in n-6 polyunsaturated fatty acids during pregnancy. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1821–7.
6、Marion-Letellier R, Savoye G, Ghosh S. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. IUBMB Life. 2015;67:659–67.
7、Harizi H, Corcuff JB, Gualde N. Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology. Trends Mol Med. 2008;14:461–9.
8、de Assis S, Warri A, Cruz MI, Laja O, Tian Y, Zhang B, et al. High-fat or ethinyl-oestradiol intake during pregnancy increases mammary cancer risk in several generations of offspring. Nat Commun. 2012;3:1053.
9、Nguyen M. Nguyen, Fabia de Oliveira Andrade, Lu Jin, Xiyuan Zhang, Madisa Macon, M. Idalia Cruz, Carlos Benitez, Bryan Wehrenberg, Chao Yin, Xiao Wang, Jianhua Xuan, Sonia de Assis, Leena Hilakivi-Clarke. Maternal intake of high n-6 polyunsaturated fatty acid diet during pregnancy causes transgenerational increase in mammary cancer risk in mice.e. Breast Cancer Research, 2017; 19
10、https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170703121008.htm
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