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很多时候，我们把自闭症（ASD）认为是一种高度由基因决定的疾病。的确，目前已经发现了百余个与自闭症有关的基因，但基因导致的神经发育障碍就是自闭症患者所有遭遇的“唯一解”吗？
近期，《自然·医学》杂志发表的一篇论文分析了自闭症相关的功能丧失（LoF）突变在20余万人中的分布，发现它们的存在与未确诊为自闭症人群的智商分数和收入下降有关，但LoF携带者与非携带者之间大脑结构并不存在显著差异。
研究者称之为“亚确诊效应”的这种现象，提示我们这些LoF突变容易导致携带者获得的社会成就更少，其中应当存在未知的社会生物学过程。
研究者选择的研究范围包括一组185个具有显性遗传模式的常染色体基因，在自闭症患者中突变更加频繁，它们虽然被成为“自闭症”相关基因，但实际上没有证据表明相对其他神经发育疾病与自闭症相关性更强。
研究者进一步把关注重点放到了功能丧失（LoF）突变上，因为有八成的已知自闭症相关基因对LoF敏感。因为LoF突变的位置也有影响，研究者筛选的标准是LoF落在大脑转录本保留的＞10%外显子且切断了＞10%的编码蛋白。这些筛选出的LoF被称为严格意义上的LoF（S-LoF）。
人群数据则来自四个研究的全外显子组数据，共有226649名参与者，其中13091名诊断为自闭症的患者，19488名为患者一级亲属。
S-LoF存在于4%的自闭症患者、1.13%一级亲属及0.58%一般人群样本中。研究者进一步估计了每个S-LoF的自闭症OR，也就是在自闭症个体和未确诊个体之间分布的比值。有意思的是，自闭症常见S-LoF并不一定有高OR。例如S-LoF数量最多的SCN2A、ASH1L、ANK2中，OR分别为无穷大、150.1、7.4。
通过分析自闭症相关基因在4个人类大脑区域和8个不同发育时期的表达水平，研究者发现，在胎儿发育早期和中期，自闭症OR与皮层基因表达呈正相关。
在胎儿发育早期和中期，自闭症OR与皮层基因表达呈正相关
此外，自闭症OR较高的基因更倾向于出现于神经元相关和编码突触结构/功能相关的蛋白质基因中。
研究者进一步分析了这些变异与未确诊自闭症个体表型之间的联系，发现携带S-LoF与失业、收入、学历和汤森剥夺指数四个特征存在显著的关联。汤森剥夺指数是衡量物质剥夺的指标，指的是个体遭遇物质缺乏，无法满足其维持体面生活的基本需要的境况。
携带S-LoF者平均表现出较低的流体智力、较低的学历和收入以及较高的物质剥夺水平。研究者认为，这说明S-LoF影响的主要是个体的认知能力，而非社会沟通能力。
此外，研究者还分析了S-LoF与大脑结构之间的关系。此前已经有研究表明，几种与自闭症相关的突变会改变大脑结构，但是此次分析中，S-LoF携带者并未表现出任何显著的大脑结构的变化。
相对非携带者，S-LoF携带者未表现出大脑结构的显著差异
遗传学和基因组学带来的成就使得人们产生了一种有争议的看法——自闭症是一种可区分的、通常可遗传的“生物缺陷”。当然这并不能完全说是一件坏事，有很多人从此获得一种解释，有研究发现很多成年人在被诊断为自闭症后会感到如释重负。
可以说，诊断的瞬间是一个确认身份的时刻，基因与生物学使现象成为“真相”。
但是生物学解释并非自闭症的全部。从神经多样性（neurodiversity）的角度来看，自闭症等“谱系障碍”所遭遇的障碍也来自于为绝大多数神经典型者（neurotypical）设计的社会。
缺乏支持的外部环境为有自闭症特征的人设下了障碍，这无异于“标准人的暴政”。
这项研究揭开了自闭症形成中遗传和非遗传因素的影响一角，它的生物社会复杂性要求我们必须对基因组学的概念和方法进行根本性的调整。
参考资料：
[1]Rolland, T., Cliquet, F., Anney, R.J.L. et al. Phenotypic effects of genetic variants associated with autism. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02408-2
[2]Chiapperino, L., Hens, K. How to talk about autism: reconciling genomics and neurodiversity. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02403-7
本文作者丨代丝雨
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