作者：福建医科大学附属协和医院 神经内科 邹漳钰
最初出现右下肢无力、跛行、上下楼梯困难，1个月后出现右上肢无力，伴右下肢萎缩，无肉跳；右侧肢体无力持续加重，伴肌肉明显萎缩，无肢体麻木。出生史正常，既往史无特殊，父母身体健康，否认近亲婚配史，否认遗传病家族史。
体格检查：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，无舌肌萎缩及纤颤，舌肌顶颊肌力5级，其余颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌张力正常，右上肢近端肌力4级，远端肌力3级，右下肢近端肌力4级，远端肌力3级，左侧肢体肌力5级，双侧下颌反射活跃，四肢腱反射亢进，双侧掌颏反射阳性，双侧Babinski征、Chaddock征阳性。四肢深浅感觉检查正常。
定位诊断思路见下图：图1
病人神经传导测定示上、下肢周围神经运动和感觉传导均正常，针极肌电图呈广泛神经源性损害（脊髓颈段、胸段、腰骶段支配肌肉均可见大量自发电位和宽时限、高波幅的MUP），进一步行血生化示CK537 IU/L（参考值22-270 IU/L），血甲状腺功能、自身免疫抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常，脑脊液常规、生化、细胞学正常，肺部CT、腹部彩超等检查未见明显异常，颈椎、腰椎MRI未见明显异常，颅脑MRI见双侧中脑大脑脚和内囊后肢T2序列、FLAIR序列高信号（见图3）。
详细的辅助检查排除其他鉴别诊断后，考虑ALS的诊断，鉴于患者发病年龄小，病情进展迅速，症状不典型，行ALS相关基因检测发现FUS基因已知的致病突变p.P525L基因突变，患者的父母未检测出该突变，证实该突变为新发（de novo）突变。
该患者病情进展迅速，发病1年即四肢瘫痪，生活不能自理，发病2年后死于呼吸衰竭。
最终诊断：少年型肌萎缩侧索硬化（FUS基因p.P525L突变）
基于本病例的问题：
1、ALS见于哪个年龄段的人群？
流行病学资料显示ALS的发病率随着年龄增加而升高，发病高峰是50-75岁，75岁后发病率下降。然而ALS并非只见于中老年人，文献报道中最小发病年龄仅为4岁，最大发病年龄89岁。一般而言，家族性ALS的发病年龄要比散发性ALS更小，近年来随着基因检测的临床应用，越来越多携带基因突变的家族性和散发性少年型ALS见诸于报道。因此，不能因为发病年龄小而排除ALS的诊断。
2、少年型ALS的主要致病基因与成年起病的ALS的致病基因有何区别？
遗传学研究发现，成年起病的家族性和散发性ALS的主要致病基因为C9orf72基因、SOD1基因、FUS基因和TARDBP基因。少年型ALS是指患者发病年龄小于25岁（更严格的标准是小于18岁），近年来的遗传学研究发现少年型ALS可大致分为两种不同的临床表型：一种多数有家族史，病情进展缓慢，病程较长，相关致病基因主要是ALS2、SETX和SPG11；而另外一种类型可无家族史，病情进展迅速，病程较短，多数在发病数月到2年内死亡，相关致病基因主要是FUS和SOD1基因。
3、ALS患者为何会出现CK升高？
血CK升高是肌肉损害的相对特异性指标，临床上常以此鉴别肌肉疾病和周围神经病，然而相当部分ALS患者也可出现血清CK的轻-中度升高（一般低于1000IU/L）。其可能原因为：疾病引起肌肉代谢紊乱，导致线粒体中的内源性ATP活性增加，CK产生增加，同时运动神经元变性导致其支配的横纹肌萎缩，肌纤维损害引起血清CK的升高。因此，ALS患者血CK升高的水平反映了患者肌纤维萎缩的程度和速度，也间接反映了运动神经元变性的程度。研究发现血CK水平低（低于200IU/L）的ALS患者生存期更长。
4、评价上运动神经元损害的方法有哪些？
ALS的诊断中很重要的一点就是要确定是否存在上运动神经元损害及其存在的体区，目前的诊断标准都是以上运动神经元损害体征作为标准。提示上运动神经元损害的体征在延髓段包括眼轮匝肌反射、下颌反射活跃或亢进，掌颏反射阳性和假性球麻痹；颈段包括肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射活跃或亢进，Hoffman征、Rossolimo征阳性；胸段主要是腹壁反射减弱或消失；腰段包括膝反射、踝反射活跃或亢进，髌阵挛或踝阵挛，Babinski征、Oppenheim征、Chaddock征、Gordon征等病理反射阳性。需要特别指出的是，明显无力或萎缩的肢体腱反射保留也是上运动神经元损害的证据。
通过三重经颅磁刺激技术（TST）对ALS患者行运动诱发电位（MEP）也可评估上运动神经元损害。研究发现ALS患者TST波幅比降低、中枢运动传导时间(CMCT)延长、MEP潜伏期延长、静息运动阈值（RMT）增高，这其中尤以TST波幅比最为敏感，即便是不存在上运动神经元损害的患者亦出现MEP的异常，提示TST有助于发现ALS患者亚临床的上运动神经元损害，为临床早期诊断提供证据。
部分ALS患者颅脑MRI可见放射冠、内囊后肢、中脑大脑脚和延髓锥体等锥体束走行径路在T2序列和FLAIR序列呈高信号，提示锥体束变性；影像学研究还发现存在上运动神经元损害体征的ALS患者MRS中央前回NAA值或NAA/Cr比值较对照组明显降低；DTI显示ALS患者内囊后肢DA值较对照组明显降低。可见，影像技术也有助于发现ALS患者的上运动神经元损害。
然而，神经电生理和影像学发现的上运动神经元损害对ALS的诊断价值还有待更多的大样本研究来评估。
5、FUS基因致病的主要机制是什么？
FUS基因编码的FUS蛋白是一种多功能RNA/DNA结合蛋白，该蛋白在细胞质和细胞核内都有表达，涉及众多的细胞加工过程，包括细胞增殖、DNA修复、转录调节，以及RNA和micro-RNA的加工处理。有关FUS突变的致病机制目前尚未明确，比较可能的两种机制是FUS突变通过影响DNA和RNA代谢过程，或者突变FUS蛋白从细胞核异位到细胞质中，形成聚合物而获得毒性，导致神经元的损伤（图4）。
6、不同基因型的ALS有何主要区别？
目前已经发现20多种基因突变与ALS相关，这些基因的突变除了可以导致典型的ALS外，还可有一些特殊的临床表型，常见的ALS基因型的临床表型如下表：
基因 | FALS基因座 | 遗传方式 | 临床表型 |
SOD1 | ALS 1 | 常显, 常隐 | ALS,PMA, 少年型ALS |
ALS2 | ALS 2 | 常隐 | 少年型ALS, 婴儿型HSP |
SETX | ALS 4 | 常隐 | 少年型ALS, dHMN, AOA2 |
SPG11 | ALS 5 | 常隐 | 少年型ALS, HSP |
FUS | ALS 6 | 常显, 常隐 | ALS, ALS-FTD, FTD |
VAPB | ALS 8 | 常显 | ALS, PMA |
ANG | ALS 9 | 常显 | ALS, ALS-FTD |
TARDBP | ALS 10 | 常显 | ALS, ALS-FTD, FTD |
FIG4 | ALS 11 | 常显, 常隐 | ALS, PLS, CMT |
OPTN | ALS 12 | 常显, 常隐 | ALS, FTD |
ATXN2 | ALS 13 | - | ALS, SCA2 |
VCP | ALS 14 | 常显 | ALS, FTD, IBM, PDB |
UBQLN2 | ALS 15 | X连锁 | ALS, ALS-FTD, 少年型ALS |
SIGMAR1 | ALS 16 | 常隐 | 少年型ALS, dHMN |
CHMP2B | ALS 17 | 常显 | ALS, FTD |
PFN1 | ALS 18 | 常显 | ALS |
C9orf72 | ALF-FTD | 常显 | ALS, FTD, ALS-FTD |
MATR3 | - | 常显 | ALS, 远端型肌病 |
CHCHD10 | - | 常显 | ALS, FTD, 小脑共济失调,肌病 |
SQSTM1 | - | 常显 | ALS, FTD, IBM, PDB |
HNRNPA1 | - | 常显 | ALS, FTD, IBM, PDB |
HNRNPA2B1 | - | 常显 | ALS, FTD, IBM, PDB |
TBK1 | - | 常显 | ALS, FTD |
ALS, 肌萎缩侧索硬化;AOA2, 共济失调伴眼动失用2型; CMT,腓骨肌萎缩症;dHMN, 远端型遗传性运动神经病; FTD,额颞叶痴呆; HSP,遗传性痉挛性截瘫; IBM,包涵体肌病; PDB,paget骨病; PLS,原发性侧索硬化; PMA,进行性肌萎缩症;SCA2, 脊髓小脑性共济失调2型.
参考文献
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