作者：复旦大学附属华山医院 神经内科 奚剑英
神经科的那些病例（13）--缓慢进展的肢体无力和萎缩中年女性
神经科的那些病例（15）--呈“运动员体格”伴肌肉僵硬不适的男性患者
神经科的那些病例（16）--右侧肢体动作迟缓伴僵硬感的中年男性
女，24岁,右利手,进行性双下肢无力4年,双上肢无力1年。患者于4年前无明显诱因下出现双下肢无力，表现为上楼梯困难，需手拉扶手。症状进行性加重，1年前出现走平地费力，下蹲起立不能。同时出现双上肢无力，表现为平举不能，梳头费力，但能正常持筷、握笔写字。当时外院查CK>20000U/L，行肌肉活检示“（股四头肌）炎症伴出血”，予强的松60mg qd 口服、环磷酰胺等治疗，患者自诉症状略有好转，但仍存在爬楼、双手上举费力。
半年前强的松减量至40mg qd po，患者症状再次加重。病程中无发热、肌肉酸痛、肢体麻木、肉跳等症状。2年前诊断为甲亢，外院予同位素治疗后存在继发性甲减，目前无临床症状。父母为近亲结婚。
神经科查体：库欣面容，颅神经（-），抬头3 °，三角肌左4°，右4°-，肱二头肌右4°，左3°，肱三头肌左5°-，右4°，远端3°，双下肢髂腰肌3°，股四头肌4°，踝背屈4°+，跖屈4°，远端4°，双侧腱反射（+），对称，双层病理征（-），感觉共济可。无翼状肩，双侧腓肠肌萎缩明显（图1），踮足不能。
定位诊断思路见下图：图2。
定性诊断思路的形成：见图3。
患者进一步行双下肢肌肉MRI+STIR检查（图4），可见小腿比目鱼肌和腓肠肌明显脂肪变，而胫前肌和
肌肉病理（图5） (A)HE染色；（B）患者免疫组化染色dysferlin蛋白缺失；（C）正常对照dysferlin表达正常；（D）CD4+T 细胞；（E)CD8+T细胞。
基于上述分析，父母近亲结婚+查肌酶5605U/L+肌电图提示肌源性损害+下肢远端踮足不能+MRI提示小腿后部肌群明显脂肪变+肌肉活检免疫组化染色示dysferlin蛋白缺失，考虑dysferlin异常所致的肢带型肌营养不良2B。
在前述临床分析的指导下，进一步DYSF基因测序示存在纯合移码突变c.2204_2205del(p.His735ProfsX18)。
最终诊断：肢带型肌营养不良2B（LGMD2B）-DYSF基因突变
基于本病例的问题：
1. 哪些肌营养不良可在肌肉病理上出现炎性细胞浸润？
炎性细胞浸润往往是炎性肌病的病理改变，根据2014年ENMC协作会议，多肌炎的病理诊断标准为:除外肌营养不良后病理符合1)肌束膜内T细胞包围或浸润非坏死肌纤维；或2)肌束膜内CD8+ T细胞浸润（不一定要见到其浸润非坏死肌纤维），MHC广泛表达上调。
然而，有不少类型的肌营养不良可伴有炎性细胞浸润，包括：DMD早期可伴有不同程度的炎性细胞浸润；40-80%的FSHD患者病理上可出现炎性细胞浸润，以CD4+T淋巴细胞和CD20+B淋巴细胞为主，而CD8+T淋巴细胞罕见；在dysferlin肌病中，活跃的炎性反应是其病理特点之一，主要为吞噬细胞和CD4+T细胞，而CD8+T细胞较为罕见；部分LMNA突变所致的先天性肌营养不良也可伴有大量炎性细胞的浸润；英国和台湾学者也先后报导了FKRP突变所致的LGMD2I可表现为激素反应良好的炎性肌病。
本病例中患者亦存在炎性细胞浸润，但以CD4+T细胞为主，结合患者的父母近亲结婚和远端肌受累，很容易想到遗传性肌营养不良。
因此，对于病理上表现为炎性肌病的患者，一定要详细询问病史和查体，同时进一步对炎性细胞进行分型以除外上述诊断。
2.肌肉MRI在肌营养不良和肌炎鉴别中的作用？
一方面，肌肉MRI可以为选择合适的活检部位提供依据依据，另一方面，其对肌肉疾病的鉴别诊断有重要意义。炎性肌病在MRI上主要表现为肌群和肌间筋膜的炎性水肿，STIR相上呈网格状或斑片状高信号（STIR相），而T1相无明显选择性脂肪替代；代谢性肌病T1相无明显异常，STIR可有非特异信号增高；肌营养不良则以T1相上大小腿肌的选择性脂肪替代为主，而STIR相肌组织水肿缺乏规律性。
不同肌群脂肪替代的模式也有助于进一步的分型。如，在LGMD中，dysferlin肌病对大腿前后群随机受累，小腿呈三明治样改变，而LGMD 2A则以大腿以后群、内侧群受累明显；小腿主要以腓内肌较早受累。
3.dysferlin蛋白的功能是什么？
Dysferlin蛋白的相对分子质量约230 000KD ，包括羧基端的跨膜疏水区和氨基端的6 个C2 结构域。该蛋白主要在骨骼肌和心肌的胞膜和胞浆内表达，其功能与肌细胞膜的修复有关。当肌纤维出现损伤时，dysferlin可在钙内流的作用下，引导细胞内含有膜结构的囊泡向细胞膜移动，并发挥膜补丁的作用，起到肌细胞修复作用。DYSF基因突变可使dysferlin蛋白功能丧失，从而使受损的肌细胞膜因无法有效修复而导致肌细胞的变性或坏死。
4.dysferlin肌病的临床特征？
dysferlin肌病可表现为近端肌受累为主的肢带型肌营养不良2B（LGMD2B）、小腿后群肌受累为主的Miyoshi肌病和小腿前群肌受累的下肢远端前群肌病（distal anterior compartment myopathy,DACM）；部分患者甚至可表现为无症状高CK血症。需要指出的是，dyferlin肌病的临床表现是一个联系的疾病谱，有时临床并不能截然区分，但需注意其核心症状是不同程度的远端肌受累和肌酶显著升高。
5.如何诊断dysferlin肌病？
Dysferlin肌病的诊断包括3个层面：临床诊断、蛋白诊断和分子诊断。临床核心症状为不同程度的远端肌受累和CK显著升高；蛋白诊断主要依靠肌肉病理切片的dysferlin免疫组化染色，对部分确实的患者可进一步性肌肉组织的dysferlin蛋白免疫印迹。文献认为dysferlin蛋白表达量为正常20%以下时，基本上可确定为原发dyferlin肌病。当然，最终的确诊需要通过基因诊断。在所有突变位点中，51%为点突变所致的错义突变和无义突变；32%为插入或缺失突变，其中大多为移码突变；17%为内含子突变位点；甚至部分为大片段缺失和重复。因此，在进行基因诊断是应当选取合适的技术平台和分析技术。
6.dysferlin肌病的治疗方向如何？
和大多数遗传性疾病一样，dysferlin肌病目前无法根治。尽管在细胞模型中，DXM可促进其肌小管的融合和dysferlin蛋白的表达，但在2013年的RCT研究中，抗炎药物deflazacot并不能改善dysferlin肌病患者肌力，同时患者在停药后，肌力有明显的加重。病毒载体介导的mini基因或全长基因导入、外显子跳跃、干细胞移植及CRISPR/Cas9介导的基因编码等仍处于实验室阶段。目前治疗主要为经验性使用增加肌肉能量代谢的对证支持治疗，如辅酶Q10、一水肌酸、VitE等。对于dysferlin患者并不建议剧烈运动，推荐进行向心性收缩的运动。
参考文献
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