了解我国丙肝患者特点，迎接DAA时代的到来

直接抗病毒药物（DAA）走入中国临床、全面服务中国丙型肝炎（简称丙肝）患者的步伐越来越快了，中国慢丙肝的管理也即将步入DAA时代。知己知彼，百战不殆，要用好DAA，就得对患者和DAA有充分的了解。在第九届全国疑难与重症肝病大会上，我们邀请上海华山医院张文宏教授分析了我国丙肝患者的特点以及在应用DAA时可能需要注意的问题。

特点一：合并用药比例高，需重视药物相互作用

张文宏教授列举了会上公布的两项分别来自日本和我国台湾的研究，来说明东亚地区丙肝患者的一个特点，即“老年人较多，患者合并基础疾病同时服用多种药物，常见的如抗高血压药物、抗心律失常药物、降血脂药物、抗精神病药物等”。

例如我国台湾学者进行的多中心、前瞻性、横断面研究（INITIATE研究）^[1]纳入了822例患者，分析发现，患者平均年龄为62.7岁，高达86.3%的患者有一种及以上合并症，75.9%的患者有一种及以上合并用药。日本的真实世界回顾性观察队列研究^[2]分析了17万3千多例丙肝患者，这些患者的平均年龄为67.36岁，近八成（78.9%）患者至少有一种及以上合并症，73%的患者有一种及以上合并用药。

张文宏教授表示：“由于这些药物很多与DAA有共同的代谢途径，如细胞色素P450酶系，因此当DAA与其他治疗药物同时服用时，则可能影响药物代谢，造成药物在血液中浓度偏高或偏低而产生始料不及的不良反应”。上述我国台湾和日本的研究也显示，不少接受DAA治疗的患者存在发生药物相互作用甚至严重药物相互作用的风险。

因此，张文宏教授指出：在使用DAA药物前应详细询问患者病史，了解其用药史，根据药物相互作用表或者检索相关网站，判断这些药物与DAA之间是否存在相互作用。如果存在药物间相互作用，由于DAA只需治疗12~24周即可治愈丙肝，因此可根据基础疾病程度、合并用药的类型考虑处理方案。例如可以考虑短时间停用降血脂药物。对于抗精神病药物和降血压药，如果病情较轻可以考虑停药或减量先完成DAA治疗，DAA治疗结束后再恢复正常用药;但如果基础疾病病情较重，可以考虑换用与DAA无相互作用的药物。由于不同DAA的药物相互作用谱不同，也可根据实际情况换用不同的DAA方案。

特点二：晚期肝病患者多，安全用药十分重要

临床上将丙肝称为“隐形的杀手”，病程长且病情隐匿，加上很多患者对疾病和自我保健的认识不足，就诊时已发展为肝硬化，甚至失代偿期肝硬化。这一现象在我国十分常见。

对于这类丙肝晚期的患者，使用DAA药物有哪些注意事项呢？张文宏教授表示：“对于目前上市和即将获批的DAA药物，肝硬化患者都是适用人群。但要注意，需要与干扰素联合使用的‘含干扰素的DAA治疗方案’在肝硬化患者中要谨慎使用，因为干扰素慎用于肝硬化患者并且禁用于失代偿期肝硬化患者”。

张文宏教授建议积极治疗肝硬化患者，可选用在肝硬化患者中已经进行过临床研究的不含干扰素的DAA方案。对于失代偿期肝硬化患者或曾有过肝硬化失代偿史的患者，蛋白酶抑制剂（NS3/4A）也是禁用的。

张文宏教授还总结了DAA药物安全性的特点。目前看来，DAA药物的整体安全性良好，未发现引起患者生命危险的严重不良反应发生。但治疗过程中还是存在一些发生率不高、较轻微的不良反应，如转氨酶升高、消化道反应、皮疹、线粒体损害等。“通常建议在2周、4周、8周分别对患者进行相应脏器功能的监测和全身症状的观察，如肝功能、肾功能、电解质和全身情况、贫血等。这样在用药过程中我们就可以有的放矢，更加安全。”

特点三：基因型多样，未来泛基因型药物有优势

HCV的基因型分为1型、2型、3型、4型、5型和6型，1型还可分为1a型和1b型。在我国流行的主要基因型为1型、2型、3型和6型，以基因1b型为主，约占56.8%。

由于不同基因型HCV对同一药物的应答有别，所以早期临床研究对基因型有严格的要求，选择合适的治疗方案才能得到较好的治疗效果。张文宏教授指出：“目前，我国即将上市的几类DAA药物主要是针对基因型1/1b型HCV感染，这些药物用于其他基因型HCV感染者需要有特殊的适应证审批。值得庆幸的是，将来会有越来越多的泛基因型药物——意味着某一组合药物对所有基因型HCV均有效”。

泛基因型药物尚未在我国上市之前，起始治疗首先需要判断HCV基因型，进而参照临床研究提供的针对不同基因型丙肝患者的治疗方案，选用相应的DAA药物。“例如，对于基因1型，可能需要联合治疗，加用利巴韦林；对于基因2型，疗程可能缩短；对于基因3型，可能需要延长治疗时间或加用其他药物”，张文宏教授解释道。

特点四：重视基线耐药相关变异对疗效的影响

在采访的最后，张文宏教授还就DAA药物基线耐药这一重要话题做了阐述。早先应用特拉匹韦、西美瑞韦等蛋白酶抑制剂的研究发现，在使用过程中药物的疗效会受病毒突变位点的影响。“这是因为病毒载量较高、浓度达1×10⁶~1×10⁷ 拷贝/mL时，少数病毒可能会发生位点突变而天然耐药。在药物使用过程中，这些突变可能会被筛选出来，被称为耐药株，导致相应药物的治疗应答率下降或无应答”。

最近认为，基线耐药的检测非常重要，特别是NS5A抑制剂和蛋白酶抑制剂的耐药相关位点。在使用这类药物前需进行基线耐药检测，如果发现存在耐药相关变异，则需更换治疗方案。但根据当前临床研究，多种药物联合治疗将使耐药问题不再重要。张文宏教授说道：“目前看来，以NS5B核苷类聚合酶抑制剂为基础的联合用药方案的耐药风险最小，我相信，最终将不需要检测基线耐药。但是，目前国内外上市的一些DAA药物仍需要进行基线耐药位点检测”。

申明：本文旨在介绍最新的临床信息及研究进展，无任何推广意图。本文由吉利德（上海）医药科技有限公司赞助，以支持科学及医学教育，无任何推广意图。

参考文献：

1. Liu CH, Yu ML, Peng CY, et al. Co-morbidities, Concomitant Medications and Potential Drug-Drug Interactions in Taiwanese Hepatitis C Patients Enrolled in the INITIATE Study. APASL2017. OP145

2. Tsutsumi T, Kim HR, Crawford B, et al. Patient characteristics and contraindicated concomitant medications of HCV patients in Japan–A real world analysis of Japanese hospital claims data. APASL2017. OP246

（来源：《国际肝病》编辑部）