CSI&CSH2017 | 陈新月教授：DAA时代丙肝治疗的优选方案

丙型肝炎直接抗病毒药物（DAA）的出现颠覆了慢性丙型肝炎（简称慢丙肝）的治疗模式，在全球已经替代干扰素成为慢丙肝的标准治疗方案。在中国，今年也有4个DAA药物方案获得CFDA的批准上市，更多的患者得到治愈的可能。面对多种DAA药物方案选择，在临床实践治疗中，为了使患者得到最大治疗获益，理想的DAA联合方案应当具有以下几个特点[1]：①对多基因型均有高治愈率；②安全性好，药物间相互作用少；③使用方便，无需检测基线耐药位点，一天一次。具有这些特点的治疗方案可使临床一线医生（特别是基层医生）容易掌握、熟练应用，从而惠及更多的丙肝患者。

根据DAA的作用靶点和机制不同，当前的DAA主要包括三大类，NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂（核苷类和非核苷类）。以NS5B核苷类聚合酶抑制剂--索磷布韦为基础药物的DAA治疗方案被各大指南推荐为优选药物方案[2~4]，其被推荐的理由主要基于：

①索磷布韦为尿嘧啶核糖核苷酸NS5B聚合酶抑制剂，特异性参与病毒RNA链的合成，对宿主DNA链的合成影响很少，对宿主安全性好。由于其与NS5B的活性结合位点在不同HCV基因型中高度一致，因此其对HCV基因1-6型都有着强抗病毒活性，具有泛基因性。

索磷布韦在中国的III期临床研究[5]显示，对GT1、2、3、6型慢丙肝患者，索磷布韦联合利巴韦林治疗12或24周可获得很高的SVR率：GT1型为95%、GT2型为92%、GT3型为95%、GT6型为100%。患者耐受性良好，很少有人因不良事件停药。

与此同时，亚洲很多国家和地区的临床研究也显示了索磷布韦的高治愈率。我国香港的数据[6]显示，索磷布韦联合利巴韦林治疗GT1型和6型患者12周或16周，SVR12达到了100%。

日本Omata在今年APASL会议上报告了日本、韩国和中国台湾2项3期临床研究的汇总分析[7]，结果显示，索磷布韦联合利巴韦林治疗基因2型患者，无论既往治疗史如何，SVR12率一致较高，达到95%以上。肝硬化状态以及患者年龄对疗效没有明显影响。

巴基斯坦Yousaf等[8]报告了真实世界中索磷布韦联合利巴韦林±聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗GT 3型患者的结果。1375例非肝硬化患者接受索磷布韦＋利巴韦林＋PegIFN治疗12周或索磷布韦+利巴韦林治疗24周。结果显示整体SVR达98%和99%，经治患者也有94%~99%的SVR。

②索磷布韦在肝脏发生简单的水解代谢，不通过肝脏细胞色素P450氧化酶系统代谢，与其他药物的相互作用少，对患者的其他治疗干扰很小。

绝大多数NS3/4A蛋白酶抑制剂，尤其是作为CYP450强抑制剂的利托那韦以及非核苷类聚合酶抑制剂易与其他药物发生相互作用。由于很多慢丙肝患者年纪偏大，且共患疾病较多，应格外重视药物相互作用可能带来的危害。日本Tsutsumi等在今年APASL上报告了一项回顾性观察性队列研究[9]，分析了173767例患者。73％的日本丙肝患者医疗记录显示处方至少1种以上合并症用药；随着年龄增长，更多患者出现至少1例合并症（18-34岁年龄组为46.7％，75岁以上组为86.9％）。研究者认为，选择药物相互作用少的DAA对患者的安全治疗至关重要。

③药理学数据显示在轻度、中度或重度肝功能损害患者中无需调整索磷布韦的剂量，支持在各种程度肝功能损伤包括失代偿肝硬化患者中的使用。

基于索磷布韦的DAA联合方案在失代偿性肝硬化患者中的疗效和安全性目前也得到了真实世界数据的支持。SOLAR-1研究[10]显示，来迪派韦索磷布韦联合利巴韦林治疗GT1/4型失代偿肝硬化患者12周或24周，CTP B级患者的SVR12为87%和89%，CTP C级患者的SVR12为86%和87%。

ASTRAL-4研究[11]使用索磷布韦维帕他韦+利巴韦林治疗失代偿肝病患者，治疗12周的SVR12达94%（GT1、3、2/4/6型患者的整体分析）。值得注意的是：含蛋白酶抑制剂（NS3/4A）的药物，目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用，包括以往发生过肝功能失代偿的患者[3]。

④索磷布韦耐药基因屏障高，NS5B活性位点不易突变，而且突变后病毒复制能力大大降低，短时间内突变株就检测不到，可以用含有索磷布韦的方案重新治疗。同时基线NS5A RAS不影响索磷布韦的疗效，无需进行基线耐药检测。

今年APASL2017年会上，魏来教授报告了亚洲慢丙肝患者基线RAS的流行情况[12]，在GT1b型慢丙肝患者中，基线NS5B RAS的流行率非常低（＜1%），在GT 2/3型患者中罕见（全球各地区均如此）。RAS还可能在治疗过程中被诱导产生。不过以索磷布韦为基础的方案在应用过程中很少检测到新发生的RAS（S282T变异）。

Gane等[13]对以索磷布韦为基础的DAA方案临床II、III期试验中纳入的12012例患者进行了分析，结果发现仅有1%的患者出现病毒学失败，其中S282T的检出率不到0.1%，且都发生于II期患者（短疗程不规范的治疗）。但接受达拉他韦+阿舒瑞韦治疗失败的基因1b型慢丙肝患者易发生NS5A和NS3 RAS多重耐药且RAS持续存在，如治疗期间出现的NS5A RAS可持续存在4年以上。

因此，以索磷布韦为基础药物的SOF联合利巴韦林方案，提供了一种全口服、无干扰素DAA方案，适用于各个基因型、各疾病分期的广泛人群，得到各大指南的一致推荐。

 

参考文献：

[1].Wei L, Lok AS. Impact of new hepatitis C treatments in different regions of the world. Gastroenterology. 2014;146(5):1145-50.e1-4.

[2].AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org. Updated: July 6, 2016. Changes made September 27, 2016.

[3].EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1): 153-194.

[4].Omata M, Kanda T, Wei L, et al. APASL consensus statements and recommendation on treatment of hepatitis C. Hepatol Int. 2016;10:681-701.

[5].Wei  L, et al. Sofosbuvir + ribavirin ± pegylated-interferon in genotype 1, 2, 3 or 6 HCV-infected patients: Results from a phase 3 study in China. APASL2017, Shanghai,2017,OP242.

[6].Lai CL, Wong VW, Yuen MF, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of patients with chronic genotype 1 or 6 hepatitis C virus infection in Hong Kong.Aliment PharmacolTher. 2016;43(1):96-101.

[7].Omata M, Lim YS, Chuang WL, et al. Asian Patients with GT 2 HCV Achieve 98% SVR with 12 Weeks of Sofosbuvir & Ribavirin. APASL2016, Tokyo, 2016, O-010.

[8].Yousaf MH, Yousaf MI, Iqbal S. Dramatic response of hepatitis C patients chronically infectedwith HCV genotype 3 to sofosbuvir based therapies in Punjab,Pakistan. APASL 2017, Shanghai, 2007, OP009.

[9].Tsutsumi T, Kim HR, Crawford B, et. al. Patient characteristics and contraindicated concomitant medications of HCV patients in Japan-a real world analysis of Japanese hospital claims data. APASL2017, Shanghai, 2017, OP246. 

[10].Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology 2015;149:649-659.

[11].Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med 2015;373:2618-2628.

[12].Wei L, Omata M, Lim YS, et al. Prevalence of pre-treatment NS5A and NS5B NI resistance associated substitutions in HCV infected patients enrolled in clinical trials in Asia. APASL2017, Shanghai, 2017, LB009.

[13].Gane E, Abergel A, Metivieret S, et al. The Emergence of NS5B Resistant Associated Variant S282T after Sofosbuvir-Based Treatment. AASLD2015, San Francisco, 2015, Oral 219.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）