当肿瘤学遇见免疫学：癌症免疫循环-4
另一个令人兴奋的发展是，初步证明基因修饰的自体T细胞可以重新融合到患者体内，至少在某些B细胞恶性肿瘤中产生实质性的临床效果（Grupp等人，2013;在Kalos和June，2013中综述）。其中最成熟的是“CARs”或嵌合抗原受体的使用，其中患者的T细胞被一种编码抗肿瘤表面抗原（通常是CD19）的抗体的结构体转染到T细胞信号域（Kochenderfer和Rosenberg，2013年）。用重组T细胞受体研究了类似的方法（在Kalos和June，2013中综述）。该方法无需免疫接种，甚至可以通过输注大量修饰的T细胞来克服免疫抑制机制。这可以推动癌症免疫循环的革命，增强刺激性免疫因子的积累，并可能促进循环的最终自我传播。尚未完全确定的局限性包括该方法是否可以扩展到恶性血液病以外的癌症，大量单特异性T细胞的递送是否会因抗原漂移而引起耐药性，以及毒性是否明确并可以安全地管理。有理由怀疑从疫苗到CARs的免疫治疗方法与PD-L1或PD-1抑制剂联合使用会更有效（Goding等，2013; West等，2013）。通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子，针对癌症免疫循环（步骤1-6）中的早期步骤的方法更可能导致癌细胞杀伤。相反，PD-L1或PD-1抑制可能不足以在某些患者中获得最佳抗肿瘤活性，尤其是那些未证明肿瘤免疫细胞浸润迹象的患者（Gajewski等，2011,2013; Ga-jewski，2012）。PD-L1和PD-1靶向治疗表明，在肿瘤表达PD-L1的患者中，癌症免疫周期的最初步骤是完整的，可能不需要进一步增强。这些患者最常见的是对PD-L1或PD-1抑制作出快速和持久反应的患者。尽管一些PD-L1表达阴性的肿瘤仍然对PD-L1或PD-1单一疗法有反应，但大多数肿瘤没有（Powderly等，2013; Grosso等，2013）。该结果可以提示在癌症免疫循环的步骤1至6中具有缺陷的患者，可能最常见的是癌抗原特异性T细胞活化或T细胞浸润到肿瘤中的缺陷（Powderly等人，2013）。然而，更多来自人类肿瘤的数据可能是必要的，以进一步阐明在不同的人类癌症中，什么是肿瘤免疫循环中最重要的关键节点。
在早期研究中，将CTLA4靶向治疗（ipilimumab）与PD-1靶向抑制剂（nivolumab）相结合的一种方法似乎增强了患者的免疫活性（Wolchok等，2013）。抗-CTLA4可以导致增强的抗原特异性T细胞的递呈和活化以及可能从肿瘤微环境中清除调节性T细胞（表1）。PD-L1或PD-1的阻断可以消除对T细胞杀伤癌细胞的抑制（图3）。通过抑制影响肿瘤免疫循环两个步骤中的两个靶点，观察到对黑色素瘤患者（ORR:40%[21/52]；CR:10%[5/52]）的快速和深度反应（根据修改的WHO标准，ORR：40％[21/52]; CR：10％[5/52] ]）。免疫相关毒性的大小，频率和发病率也有所增加（53％的3-4级治疗相关毒性）。尽管其中许多毒性反应是严重且需要治疗，停止免疫治疗或住院治疗，但黑色素瘤患者中显示的持久的部分和完全反应可能让某些患者继续采用这种方法治疗。特别是，联合治疗似乎最有效地使那些不太可能单独受益于PD-L1或PD-1抑制剂的患者受益，因为他们的肿瘤是PD-L1阴性（6/13 PD-L1阳性和9 / 22 PD-L1阴性患者对联合治疗有反应; Wolchok等，2013）。添加CTLA4靶向治疗可能会解决PD-L1阴性患者的肿瘤免疫循环缺陷。有必要进一步研究ipilimumab治疗前和ipilimumab治疗后的肿瘤样本，以更好地理解这种效应。值得认真考虑的其他组合包括肿瘤疫苗联合抗PD-L1或抗PD-1，特别是如果有可能监测患者的T细胞谱，以识别出次优T细胞反应的个体（Duraiswamy等。，2013; Ge et al。，2013）。此外，应该积极探索与增强T细胞转运和浸润入肿瘤床的药物的组合，因为进入步骤在一些患者中可能是重要的。在该类中，抗VEGF抗体bevacizumab对VEGF的抑制似乎是基于临床前和临床文献的数据提示是有希望（Motz和Coukos，2013; Hodi等人，2010）。类似地，B-Raf抑制剂（vemurafenib）也可以增强T细胞向肿瘤的浸润（Liu等，2013）。当然，由于联合治疗的活性增加，增加或协同毒性的机会增加。这进一步强调了选择特定于肿瘤逃避免疫根除能力的治疗靶点的重要性，而靶点在介导免疫稳态和预防自身免疫方面也可能发挥重要作用。理解与癌症相关的固有免疫生物学的目的是更好地利用针对癌症的人体免疫应答的策略，以实现患者安全、持久的抗肿瘤免疫反应和/或完全根除癌症。现存的多种癌症治疗方法中很少有与免疫治疗一样复杂的方法。多种系统因素可以影响或促成免疫治疗的成功或失败，并且导致治疗的复杂性。许多目前未明确的因素可能会混淆结果，包括患者的肠道微生物群，他们的饮食，以及他们是否存在潜在的感染（Brestoff和Artis，2013; James等，2012，Rothman和Paterson，2013; Xu等，2012）。然而，由于人类免疫学可能是复杂且不能完全理解的，因此对癌症的免疫应答可能不如癌细胞本身的生物学复杂且变化多端。免疫疗法临床研究的早期数据表明，很少有癌症疗法能如此具有持久的活性。免疫反应迅速、持久、适应性强。一旦被激活，它就有可能自我扩增（例如，见Hamid等人，2013a）。这些特征可以预防大多数癌症治疗所见的继发性耐药的发展。事实上，随着免疫循环的每一次推进，不仅可以发生免疫刺激因子的积累（Powderly等人，2013），加强正在进行的抗肿瘤免疫反应，而且还可以促进新的抗原扩散（对于示例，见Corbie're等人，2011年）。尽管免疫反应可以完全和安全地根除病毒感染，但癌症免疫治疗的目标应该是从个体患者中完全和安全地根除癌症。达到这一目标可能在某些患者只需要采用单一治疗方法，而其他患者可能需要联合治疗。通过了解特定患者的生物学特性，免疫相关的生物标记物可以使我们为单个患者绘制癌症免疫循环，并使特定免疫疗法或免疫疗法组合的个性化定制治疗成为可能。
图3.可能影响癌症免疫循环的疗法
在癌症免疫循环中发挥作用的众多因素提供了广泛的可能治疗靶点。该图突出了目前正处于临床前或临床评估中的一些疗法。主要亮点包括：疫苗可主要促进循环步骤2，抗-CTLA4可主要促进循环步骤3，抗PD-L1或抗PD-1抗体可主要促进循环步骤7。虽然未开发为免疫疗法，但化疗、放疗和靶向治疗可以主要促进循环步骤1，并且VEGF的抑制剂可以潜在地促进T细胞浸润到肿瘤循环步骤5。缩写如下：GM-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子; CAR，嵌合抗原受体。
表1：肿瘤免疫循环中每个步骤的正向或者负向
调节因子举例
Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1–10.希望对大家有所帮助
（苏州大学附属第二医院介入科 靳勇 编译）
译者简介：
国务院政府特殊津贴专家、苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会常委、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
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4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
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