ESMO Asia|新突破:TACE 仑伐替尼ORR达53.1%

2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于11月20-22日采用线上虚拟会议的形式隆重召开。肝癌作为亚洲地区发病率和死亡率都高居前列的恶性肿瘤，其相关研究报道占据着重要的学术篇章。

其中一项来自首都医科大学附属北京地坛医院陈京龙团队丁晓燕教授“经动脉化疗栓塞(TACE)联合仑伐替尼对比TACE联合索拉非尼治疗合并门静脉癌栓（PVTT）肝细胞癌（HCC）”的一项前瞻性研究成果精彩亮相于本次会议，结果显示TACE联合仑伐替尼的疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）均显著优于TACE联合索拉非尼，且总生存期（OS）在数值上更具优势^[1]，为介入科在综合治疗模式中，如何选择靶向治疗药物提供了新思路和方向。医学界特对此研究进行相关报道。

研究背景

HCC合并PVTT被定义为巴塞罗那肝癌分期(BCLC) C期疾病，推荐分子靶向药物如索拉非尼和仑伐替尼作为此期患者一线治疗药物。但随着肝癌合并PVTT诊治的循证医学证据逐渐增多，医学界认为外科手术、介入、放疗以及联合多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。

既往研究表明索拉非尼单药或者联合介入针对合并PVTT的HCC患者疗效并不理想。仑伐替尼作为晚期HCC的首选一线治疗药物，REFLECT研究已证实相比索拉非尼，仑伐替尼在无进展生存期（PFS）、TTP、ORR方面均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善，且OS不劣于索拉非尼^[2]。那么联合介入，仑伐替尼是否也能获得相似结果，本研究将给出答案。

研究方法

这是一项开放、单中心、前瞻性、随机试验，旨在探讨TACE联合仑伐替尼对比TACE联合索拉非尼治疗合并PVTT (I-IV型)的不可切除HCC患者的疗效和安全性。2018年12月30日至2020年5月31日期间，共入组73例既往未经治疗的HCC患者，最终64例患者参与随机化，并1：1分为TACE+仑伐替尼组（n=32）和TACE+索拉非尼组（n=32）。仑伐替尼每日1次口服(体重≥60 kg为12 mg；体重<60 kg为8 mg)，索拉非尼口服400 mg，每日2次，28天/周期。主要终点为TTP（从随机分组到疾病进展的时间)，次要终点包括ORR、OS和毒性。使用mRECIST标准评估肿瘤缓解状态（图1）。

图1. 患者筛选流程图

研究结果

▌TACE+仑伐替尼入组了更多肝功能情况较差的患者

患者中位年龄为56岁(56±11)，男女比例为13/3，以I/II型PVTT为主(71.9%；n=46)，34.4% (n=22)的患者伴有肝外转移，两组肿瘤负荷均较大。但是相比TACE+索拉非尼组，TACE+仑伐替尼组中Child-Pugh B级（31.2% vs. 12.5%）、 2型糖尿病（25% vs. 9.4%）、III/IV型PVTT（34.4% vs. 21.9%）以及肝外转移（40.6% vs. 28.1%）的患者比例更高，提示TACE+仑伐替尼组入组了更多在肝功能、基础疾病、预后转移方面情况较差的患者(表1)。

表1. 患者人口统计学和疾病特征的基线值

▌TACE+仑伐替尼相比TACE+索拉非尼，ORR获益更显著

此外，TACE+仑伐替尼组的ORR显著高于TACE+索拉非尼组(53.1% vs. 25.0%，P=0.039，表2)。基于TACE+仑伐替尼高的ORR获益，有助于患者肿瘤缩小、癌栓改善以提高介入有效性，并有望获得更长的生存时间。

表2. mRECIST标准评价的缓解率

▌TACE+仑伐替尼相比TACE+索拉非尼，TTP显著延长，OS在数值上更具优势

中位随访16.1个月后，TACE+仑伐替尼组的中位TTP显著长于TACE+索拉非尼组[4.7个月（95%CI: 2.0-7.4个月）vs. 3.1个月（95%CI: 2.7-3.5个月）；HR=0.56（95%CI: 0.32-0.98）；P=0.041；图2A]，提示相比TACE+索拉非尼，TACE+仑伐替尼降低了患者44%的疾病进展风险。且TACE+仑伐替尼组的中位OS在数值上更优于TACE+索拉非尼组[14.5个月（95%CI: 8.4-20.6个月）vs. 10.8个月（95%CI: 8.9-12.7个月）；HR=0.60（95%CI: 0.28-1.27）；P=0.18；图2B]。

图2. 两治疗组的TTP（A）和OS（B）

▌TACE+仑伐替尼安全性良好

两组治疗相关的严重不良事件以及观察到的停药和减少剂量的事件发生率均相似。总体而言，在研究期间没有出现治疗相关的死亡。

思考

PVTT的发生率高达 44%-62.2%，且病情发展迅速，患者预后较差。目前，多学科协作（MDT）是肝癌治疗的必然趋势，通过积极有效的多学科综合治疗，合并PVTT的HCC患者仍有望获得相对满意的预后^[3]。

本研究是首个头对头对比TACE+仑伐替尼和TACE+索拉非尼针对合并PVTT、肿瘤负荷大的晚期HCC患者疗效和安全性的前瞻性研究。研究中OS差异未达到统计学意义，可能与样本量小有关，未来需要进行更大样本量的前瞻性探索研究。但TACE+仑伐替尼的ORR和TTP获益更高，且安全、耐受性良好，或许为介入科综合治疗模式的优化指明了方向。

此外，日本Masatoshi Kudo教授继TACTICS 研究之后，正在开展TACE+仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的TACTICS 2研究，目前该研究正在入组阶段，有望进一步拓宽肝癌领域介入联合靶向治疗的应用道路，研究结果值得期待。

参考资料：

1.Ding XY, Sun W, Chen JL, et al, Transarterial Chemoembolization (TACE) plus Lenvatinib versus TACE plus Sorafenib for Hepatocellular Carcinoma (HCC) with portal vein tumour thrombus (PVTT): A Prospective Randomized Study. 2020 ESMO Asia.

2. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.

3.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2018年版）