Mark G. Kris, Laurie E. Gaspar, Jamie E. Chaft, Erin B. Kennedy, Christopher G. Azzoli, Peter M. Ellis, Steven H. Lin, Harvey I. Pass, Rahul Seth, Frances A. Shepherd, David R. Spigel, John R. Strawn, Yee C. Ung, and Michael Weyant
本刊负责人： 张绪超 ；审校：张彬 ；翻译：张宁宁
摘 要
研究目的：研究小组对美国临床肿瘤学会（ASCO）非小细胞肺癌术后辅助治疗指南进行更新。
对象和方法：ASCO召集一更新小组对有关研究非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗的文献进行了一次系统回顾。
结果：更新的证据依据涵盖了辅助全身治疗的相关问题，并且纳入了一项由安大略癌症治疗中心进行的回顾至2016年1月的系统综述。最近一项之前已被ASCO认可的美国放射肿瘤学会指南和系统回顾，作为辅助放射治疗的推荐依据。对这些系统回顾进行更新及对放疗相关研究进行检索均未发现任何新增的随机对照试验。
推荐：对于IIA、IIB或IIIA期已完全手术切除的患者，推荐常规使用以顺铂为基础的辅助化疗。对于IB期患者，不推荐常规使用以顺铂为基础的辅助化疗。但推荐进行一次包括肿瘤内科医师会诊在内的术后多学科评估，以权衡每位患者进行辅助化疗的利弊。制定一条辅助化疗方案推荐建议时，除考虑肿瘤分期外，该指南还提供了包括肿瘤大小，组织病理学特征和遗传变异在内等需要考虑的信息。不推荐IA期患者进行辅助化疗。对于已切除的I、II期患者，不推荐进行辅助放疗。对于IIIA期N2患者，不推荐常规进行辅助放疗，但推荐进行一次包括肿瘤放疗科医师会诊在内的术后多学科评估，以权衡每位N2患者进行辅助放疗的利弊。更多信息请访问：www.asco.org/lung-cancer-guidelines和www.asco. org/guidelineswiki。
内 容 概 要
I-IIIA期完全切除非小细胞肺癌的辅助全身治疗和辅助放疗：美国临床肿瘤学会/安大略癌症治疗中心临床实践指南更新
指南解决的问题
辅助全身治疗与辅助放疗对完全切除的I-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLCs）患者的作用是什么？
适用患者
完全切除的I-IIIA期NSCLCs患者（完全切除，定义为术后无肉眼可见病灶及切缘病理检查为阴性）。
适用医师
肿瘤外科医师、肿瘤内科医师、肿瘤放疗科医师，以及其他治疗适用患者的临床医师。
方法
组建专家小组，根据对医学文献的系统回顾，更新临床实践指南的建议。
推荐
NSCLCs的辅助全身治疗：
推荐1.1. IA期：不推荐辅助化疗（类型：循证依据和专家共识；弊大于利；证据质量：中[3]；推荐强度：强）。
推荐1.2. IB期：不推荐患者常规行以铂类为基础的辅助化疗。术后每名患者均应进行包括肿瘤内科医师在内的多学科评估，权衡辅助化疗的利弊。本指南的辅助全身治疗部分概述了给予辅助化疗建议时应考虑到肿瘤分期以外的其他因素。（类型：循证依据和专家共识；利大于弊，尤其对于大肿块患者；证据质量：中 [3]；推荐强度：中）。
推荐1.3.IIA/B和IIIA期：推荐患者行以铂类为基础的辅助化疗（类型：循证依据和专家共识；利大于弊；证据质量：高[3]；推荐强度：强）。
NSCLCs的辅助放疗：
推荐2.1. IA/IB和IIA/B期：不推荐辅助放疗（类型：循证依据和专家共识；弊大于利；证据质量：中；推荐强度：强[2]）。
推荐2.2. IIIA（N2）期：不推荐常规行辅助放疗。术后需要包括放疗科医师在内的多学科评估，权衡N2期患者进行辅助放疗的利弊（类型：循证依据和专家共识；利大于弊；证据质量：中 [4]；推荐强度：中）。
2016年指南更新的建议与本指南先前2007年版本的比较
本指南更新的关于辅助全身治疗和放疗的建议与2007年版本没有实质性的区别，这些建议是针对不同肿瘤分期的辅助治疗方案的选择。该指南的更新版本分别为IB期和IIIA期术后NSCLCs推荐包括肿瘤内科医师或放疗科医师在内的多学科评估的建议提供了方向。请参阅数据补充3，直接比较了2007年和2016年的建议。
其他资源
更多信息，包括数据补充，有关证据质量和强度信息的方法学补充，幻灯片和临床工具和资源，请访问www.asco.org/lung-cancer-guidelines和www.asco. org/guidelineswiki。患者信息可从www.cancer.net获取。
ASCO认为癌症临床试验对为患者治疗提供其他选择，告知医疗决定，及提高癌症治疗水平至关重要，所有患者均应有机会参与。
背 景 介 绍
肺癌是全世界男性和女性癌症相关死亡的主要原因。在美国，2016年预计将有大约224,000例新发肺癌患者，并有超过158,000人将会死于该疾病[1]。五年生存率从T1N0患者的67%到T1-3N2患者的23%[2]。作为本指南重点的腺癌和鳞状细胞肺癌约占所有肺癌的85%[2]。2007年安大略癌症治疗中心（CCO）/美国临床肿瘤学会（ASCO）临床实践指南[2]的本次更新涉及了完全切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的两个主要问题：包含化疗，较新的靶向治疗和免疫治疗选择的辅助全身治疗与辅助放疗的总生存期获益和作用。
2007年CCO/ASCO联合指南推荐II期和IIIA期进行化疗，IA期不推荐进行化疗。不推荐IB期患者常规进行辅助化疗。对于I期或II期患者，不推荐进行辅助放疗，也不推荐IIIA期患者进行常规辅助放疗[2]。
本指南更新纳入了最新发表的关于完全切除I-IIIA期肺癌患者辅助治疗的研究。CCO最近更新了关于辅助性全身治疗的系统综述[3]，包括关键临床试验的长期结果，靶向治疗和免疫治疗的最新试验以及大肿块IB期患者化疗的亚组分析。从国家癌症数据库（NCDB）获得的关于辅助放疗的这些研究和最新证据以及2015年ASCO认可的美国放射肿瘤学会（ASTRO）对NSCLC以证据为基础的辅助放疗建议都包含在该项指南更新中。临床专家小组（附表A1，仅在线）使用这个证据基础重申或修改了2007年CCO/ASCO联合指南中关于完全切除的NSCLC辅助治疗的建议，以核实指南建议的相关性。关键建议的扼要信息可以在主要内容概要中找到。
指 南 问 题
这项临床实践指南涉及两个主要的临床问题：
1. 完全切除I-IIIA期NSCLC患者进行辅助全身治疗的好处是什么？
2. 完全切除I-IIIA期NSCLC患者进行辅助放疗的好处是什么？
方 法
指南更新过程
小组形成。专家小组通过电话会议和网络开展研讨会，并通过电子邮件通信。基于对证据的考虑，要求作者推进指南的形成，提供关键的综述，并归纳指南建议。具有内科，放射和外科肿瘤学专长的多学科专家小组成员负责审查和批准倒数第二版指南，随后分发给外部审查，并提交临床肿瘤学杂志进行编辑审查并考虑出版。小组还包括一名患者代表和一名实践指南实现网络代表。所有ASCO指南出版前均需经过专家小组和ASCO临床实践指导委员会的审查和批准。ASCO流程完成后，CCO通过其基于循证治疗程序的审批流程进行审批。
系统的文献回顾。2007年，ASCO和CCO发布了I-IIIA期可切除NSCLC辅助化疗和辅助放疗的联合指南[2]。CCO最近更新了辅助化疗的系统综述，将其更新至2016年1月，并扩大了检索策略，包括了最近的靶向治疗和免疫治疗试验[3]。该CCO系统回顾和随附的指南建议作为本次CCO/ASCO更新联合指南辅助全身治疗部分的依据。为提高证据依据的级别，最终文献检索包含了2016年1月至6月期间发表的任何关于辅助全身治疗的新增试验。
2015年ASCO批准了ASTRO关于局部晚期NSCLC辅助放疗的循证指南[4, 5]，该指南包含了回顾至2013年3月的系统综述。ASTRO系统回顾和随附的指南建议作为本指南辅助放射治疗部分的依据。为了更新证据依据，文献检索了2013年3月至2016年6月间发表的任何关于辅助放疗的新增试验。
文献检索策略。2016年6月21日使，放疗，靶向治疗和免疫治疗相关的关键词和MeSH术语在PubMed上进行了医疗文献分析及在线检索。在PubMed数据库中使用的完整的文献搜索策略可在数据补充1中找到。包含的文用NSCLC，化疗献列表可在另外合格引用中浏览。
研究筛选标准。具有以下研究设计的出版物有资格纳入证据依据：
有或无荟萃分析的随机对照试验（RCTs）的系统回顾，
III期RCTs，
观察比较性研究基于：
NCDB，由美国外科医师学会，癌症委员会和美国癌症协会收集和维护的一个大型前瞻性获取数据库[6]；
SEER项目数据库，收集美国不同地点和来源的癌症病例登记册数据（seer.cancer.gov/about）。
如果研究报告了适用人群完全切除肺癌患者（如，术后无肉眼可见病灶及切缘为阴性）根据TNM分期比较单纯手术和手术加辅助全身治疗或手术加放疗联合或不联合全身治疗的效果，则被纳入：
总生存期（OS），
无病生存期（DFS），
不良事件。
如果文章有如下情况则不被纳入：
仅作为摘要发表；新辅助化疗（即术前）化疗；
替加氟和尿嘧啶的试验；
包括不完全切除的患者（即具有阳性边缘或肉眼可见残留病灶）；
非比较性研究设计，包括社论，评论，信件，新闻文章，案例报告和叙事评论；
非英文出版物。
数据提取
指南建议部分是使用指南决策支持系统（GLIDES）方法和伴随的BRIDGE-Wiz软件精心制作而成[6]。另外，对指南的可行性进行了评估。基于可行性评估结果，对草案进行修订，以为临床实践提出明确的推荐建议。每项建议都提供了推荐类型等级和推荐力度，证据和潜在偏差（方法补充）。
有关制定本指南更新方法的详细信息请参见www.asco.org/lung-cancer-guidelines中的方法补充，包括概述（例如小组组成，发展过程和修订日期），文献检索和数据提取，建议形成过程（GLIDES和BRIDGE-Wiz）以及质量评估。
ASCO专家小组和指南工作人员共同合作以了解指南任何实质性的更新。通过对新出现文献的正式审查，ASCO决定更新需要。方法补充（可从www.asco.org/lung-cancer-guidelines获取）提供了有关“信息”[8]更新方法的额外信息。这是发表日期的最新信息。可访问ASCO指南维基网站www.asco.org/guidelineswiki提交新的证据。
指南免责声明
ASCO免责声明。本文发布的临床实践指南和其他指南由美国临床肿瘤学会（ASCO）提供，以协助医疗工作者进行临床决策。本文中的信息不应被视为完整或准确的，也不应被视为包含所有合适的治疗或医疗方法，或作为医疗标准的表述。随着科学知识的快速发展，从信息收集过程到指南出版或可读期间可能出现新的治疗证据。信息不会持续更新，可能不会反映最新的治疗证据。这些信息仅涉及其中明确具体的内容，不适用于其他干预措施，疾病或疾病分期。这些信息不规定任何特定的医疗过程。此外，这些信息不能取代治疗医师的独立专业判断，因为该信息没有考虑患者之间的个体差异。建议级别的高，中或低反映了推荐行为的净效应。使用“必须”，“不能”，“应该”和“不应该”这样的词表示推荐或不推荐给大多数或多数患者采取的治疗方案，但治疗医师有权在个别情况下选择其他治疗方案。在所有情况下，治疗医师在治疗每个患者时均应考虑其治疗方案的选择。自愿使用这些信息。ASCO根据“原样”提供此信息，对信息不作任何保证，明示或暗示。ASCO特别声明对特定用途或目的商销性或适用性不做任何保证。ASCO不对任何使用本信息或错误或遗漏而产生或与之相关的人身或财产伤害或损害负责。
安大略癌症治疗中心免责声明。一直小心谨慎的准备本文所包含的信息。然而，任何寻求咨询报告或应用其建议时都应针对每个个体使用独立的医学判断或寻找一个有资历医师的监督。CCO对报告内容或其使用或应用不作任何形式的陈述或保证，对其使用或应用不承担任何责任。
指南和利益冲突
专家小组根据ASCO的临床实践指南利益政策实施指南（“政策”，见http://www.asco.org/rwc）进行组建。专家小组的所有成员完成了ASCO的披露表格，要求披露财务和其他利益，包括与商业实体的关系，这些利益相关方可能会因为颁布该指南而受到直接的监管或商业影响。披露类别包括雇佣；领导；股票或其他所有权；酬金，咨询或顾问的角色；演讲厅；研究经费；专利，特许权使用费，其他知识产权；专家证词；旅游；住宿；费用；及其他关系。根据该政策，专家小组的大多数成员没有透露根据该政策构成冲突的任何关系。
结 果
辅助全身治疗
CCO系统回顾至2016年1月，纳入了在完全切除的NSCLC成年患者中开展的比较辅助全身治疗与观察，其他辅助全身治疗方案或辅助全身治疗联合靶向药物的III期RCTs[3]。它包括最新更新的个人患者数据（IPD）NSCLC协作组（NSCLCCG）的荟萃分析，长期结果和2007年CCO/ASCO指南中包含的试验的探索性分析以及两项新的III期RCTs。还纳入了较新的全身治疗选择的III期试验：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫治疗。ASCO对2016年1月至2016年6月21日发表的文章在PubMed进行搜索，以发现辅助全身治疗的其他试验，结果没有发现符合入选标准的新文章。然而，作为摘要列入CCO回顾的一项研究在2016年4月完全出版。
搜索结果的流程图可以在数据补充2中找到。
质量评估
CCO对本指南进行质量评估，并已在其他地方公布[3]。简而言之，NSCLCCG荟萃分析在AMSTAR工具上得分较好，因为它包括一个先验设计和综合文献检索，提供了纳入研究的特点，并报告了异质性。然而，NSCLCCG作者没有评估出版偏倚的可能性或所包含研究的质量或任何利益冲突声明。使用GRADE（推荐等级评定，发展和评估）方法[9]对NSCLCCG荟萃分析和CCO回顾中纳入的每个化疗III期临床研究进行质量评估，由于在随机化过程中缺乏分配隐藏报告和盲法而处于中度至高度偏倚风险。荟萃分析中未列入的两项较新的试验也由于缺乏盲法而存在偏倚风险[10, 11]。因为试验之间的比较不一致，免疫治疗和EGFR-TKIs试验的证据质量评定为中。来自NCDB或SEER的证据被认为是低质量的，因为数据的回顾性，非随机性增加了评估效应的偏倚风险。
关键证据
辅助化疗
新的随机试验数据。辅助化疗研究的第一篇NSCLCCG荟萃分析发表于1995年[12]，本指南的前一版本包括2007版本[13]，纳入了8,147例患者和30项RCTs。2016年CCO系统回顾[3]包括了2010年最新版本[14]，癌症和白血病B组（CALGB）[15]IB期疾病患者试验和另外三项RCTs，纳入研究的总数达到34项，纳入患者达到8,447例[14]。
NSCLCCG荟萃分析[14]涵盖了两个关键比较：
1. 手术加辅助化疗与单独手术；
2. 手术加放疗与手术加放疗联合辅助化疗。
为了比较手术与手术加辅助化疗5年的总生存期（OS），NSCLCCG荟萃分析纳入了26项试验，结果发现辅助化疗显著提高了患者的主要预后指标OS（风险比[HR], 0.86；95%CI，0.81～0.92；P<>；I2=4%）[14]。同样，一项包含12项比较治疗性手术与术后辅助放疗联合或不联合辅助化疗试验的荟萃分析发现OS的HR为0.88（95%CI，0.81～0.97；P=0.009；I2=0%）。在后面这项分析中，包括了不完全切除或治疗方案不明及接受新辅助化疗的患者。患者特征没有明显差异，包括分期[14]。
最新版本NSCLCCG荟萃分析后又发表了两项III期试验（表1）[10, 11]。其中一项研究比较了早期NSCLC手术加卡铂和紫杉醇辅助化疗与单独手术治疗[10]。结果发现组间主要终点无疾病生存期（DFS）（HR, 0.87；95%CI，0.54～1.38；P=0.54），或OS（HR, 0.99；95%CI, 0.75～1.3；P=0.93）没有差异。这项研究缺乏检测研究组间差异的能力。66%接受手术切除的患者接受了计划性辅助治疗。另外一项早期就终止的小型试验在IIIA-N2期NSCLC患者中比较了辅助化疗和单纯手术治疗，结果发现单纯手术切除患者主要研究终点DFS（HR, 1.560；95%CI, 1.064～2.287；P=0.02）和OS（HR, 1.466；95%CI, 1.017～2.114；P=0.037）明显较差[11]。其他与术前化疗比较的研究超出了本指南的范围。
随机试验的综合分析。在本指南的前一版本中，一项包含了NSCLC中以顺铂为基础化疗的五项大型试验的肺癌顺铂辅助化疗评估（LACE）IPD荟萃分析表明，中位随访5.2年时总死亡HR为0.89（95%CI, 0.82～0.96；P=0.005）[16]。最近一项非计划性亚组分析发现，顺铂加长春瑞滨化疗与分期有明显的交互作用（OS的趋势P=0.02，DFS的趋势P=0.008）[17]。IIIA期患者从顺铂加长春瑞滨化疗中获益最多，其次是II期患者。占全组人数34%的IB期患者与观察组相比疗效无明显差异[17]。
III期RCTs的长期随访。JBR.10[18]，CALGB[15, 19]和国际肺癌辅助化疗试验（IALT）[20]的长期随访已纳入NSCLCCG分析[14]和本指南前一版本中[2](表2)。这些试验的详细特征已在其他地方发表[2, 14]。LACE荟萃分析包括这些试验的早期结果，显示在中位随访5.2年后顺铂化疗获益有明显差异[16]。在所有三项试验中，中位随访时间分别在9.3年[18]，7.5年[20]和9年[15, 19]后，手术切除患者无论是否接受化疗，OS无明显差异。在IALT研究[20](表2)的长期随访中，化疗组患者中位DFS得到显着改善，在包含了疾病分期，化疗及它们相互作用项的Cox回归模型中，JBR.10研究中II期NSCLC患者能明显从化疗中生存获益(HR,0.68；95%CI,0.50～0.92；P=0.01)[18]。
数据库管理。Morgensztern等[22]评估了辅助化疗在NCDB数据库中2004年至2011年间25,267例接受完全切除手术患者中的作用。大约20%（4,996例）的患者接受了辅助化疗，无论肿块大小，每1cm为一个分组间隔，从3.1cm至7cm，T2期患者的中位生存期和OS均得到了显著提高。
其他全身治疗选择
另外三项已完全发表的III期RCTs试验符合CCO回顾的纳入标准，包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼[23]和厄洛替尼[24]的试验以及一项免疫治疗试验[25]。作为摘要纳入CCO回顾的一项研究在最终数据搜索后完全发表，并包含在我们的结果中[26]（表3）。
EGFR-TKIs。RADIANT（特罗凯辅助治疗NSCLC的随机双盲试验）试验[24]在完全切除IB至IIIA期NSCLC患者中比较了厄洛替尼和安慰剂的疗效，而这些患者未经EGFR敏感突变的选择，但这些突变是肿瘤对EGFR-TKIs敏感性的基础[27]。相反，如果患者肿瘤组织通过免疫组化法检测表达EGFR蛋白或采用原位杂交技术检测存在EGFR基因扩增则被纳入本研究，而这些因素均不是EGFR-TKIs获益的预测指标。在整体未选择的研究人群中，DFS或OS没有明显差异。数据支持EGFR敏感突变患者DFS能从厄洛替尼治疗中获益（HR, 0.61；95%CI, 0.384～0.981；P=0.039）；然而，由于分层分析的影响，这一结果认为是无意义的。这一亚组患者总生存期没有从厄洛替尼治疗中获益（HR, 1.09；95% CI, 0.55～2.16）。
BR19试验是在完全切除IB至IIIA期NSCLC患者人群中比较了吉非替尼和安慰剂的疗效，而这些患者肿瘤组织未经EGFR敏感突变、EGFR拷贝数或EGFR蛋白表达的选择。将近招募了一半（500例患者）的计划样本。停用药物治疗后，最终分析进行前需要对患者进行至少4年的随访观察。主要终点OS的HR为1.24（95% CI, 0.94～1.64；P=0.14），DFS的HR为1.22（95% CI, 0.93～1.61；P=0.15）。EGFR野生型或EGFR敏感突变型肿瘤（占总样本的4%）亚组患者没有从吉非替尼治疗中获益。
免疫治疗。在一项包含51名患者的单中心研究中，Kimura等[25]研究了包括自体活化的杀伤T细胞的过继转移和从患者自身区域淋巴结获得的树突状细胞辅助免疫治疗的作用。患者观察随访5年。这项研究显示免疫治疗联合化疗组患者OS明显获益（HR, 0.229; 95%CI, 0.093～0.564；P=0.0013）。
在MAGRIT（MAGE-A3[黑素瘤相关抗原-A3]作为非小细胞肺癌辅助免疫治疗）试验中，Vansteenkiste等[26]发现，在MAGE-A3免疫治疗的患者中，联合或不联合化疗，主要终点DFS无明显差异（HR, 1.02；95%CI, 0.89～1.19；P=0.74）。他们还发现在没有接受化疗的患者亚组中，DFS没有差异（HR, 0.97；95%CI, 0.80～1.18；P=0.76）。由于组间无差异，此研究未能鉴定出能够筛选患者进行该治疗的生物标志物。
不良事件
在基于顺铂为基础的化疗LACE荟萃分析中，四项试验可获得信息显示1,190例患者3到4级毒性总体发生率为66%[16]。五项试验数据显示，4级毒性发生率为32%。最常见的毒性是中性粒细胞减少症（3级，9%；4级，28%）；然而，由于监测和数据收集方法不同，不良反应发生率在不同试验间差别较大。有19例化疗相关死亡（0.9%）的报道。Butts等[18]没有观察到辅助化疗相关预期外的晚期毒性或第二恶性肿瘤的增加。
一项包含随机和非随机研究的荟萃分析发现EGFR-TKI辅助治疗的3级及以上不良事件的总体发生率为42.3%（95%CI, 39.1～45.6）[28]。
推 荐
临床问题1
完全切除的I-IIIA期NSCLCs患者接受辅助全身治疗的OS获益如何？
推荐1.1
IA期：不推荐辅助化疗（类型：循证依据和专家共识；弊大于利；证据质量：中[3]；推荐强度：强）。
推荐1.2
IB期：不推荐患者常规行铂类为基础的辅助化疗。术后每名患者，尤其大肿块患者均应进行包括肿瘤内科医师在内的多学科评估，权衡辅助化疗的利弊。（类型：循证依据和专家共识；利大于弊；证据质量：中[3]；推荐强度：中）。
推荐1.3
IIA/B和IIIA期：推荐患者行以铂类为基础的辅助化疗（类型：循证依据和专家共识；利大于弊；证据质量：高[3]；推荐强度：强）。
除了肿瘤分期外其他影响辅助化疗的因素
除了肿瘤分期，已有许多研究报道了其它肿瘤特异性因素对肺癌术后患者预后的影响，本节提供了有关预后特征文献选择回顾的结果。这些研究多数是在I期肿瘤患者中进行。这些因素评估预后的能力，对辅助治疗建议的支持或预测辅助化疗的益处尚不清楚。虽然完成的辅助化疗研究的事后分析已经确定了一些推定的治疗反应的遗传预测因子，但没有经过前瞻性研究验证。
切除肿瘤大小在3～7cm之间。肺癌术后无淋巴结转移患者的5年总生存率随着肿瘤增大而下降：3～4cm为74%，4～5cm为65%，5～7cm为57%[29]。NCBD数据库中包含25,267例T2N0M0术后患者的生存数据显示，辅助化疗提升了T2期所有肿瘤大小亚组患者的5年OS[22]。在之前已完成的随机辅助化疗试验的亚组分析显示，肿瘤≥4cm的患者接受辅助化疗可以改善生存[15, 18]。
组织病理学特征。如下特定的组织病理特征与高复发风险和较差预后密切相关：周围神经受侵[30]、肿瘤坏死[30]、血管受侵[31]和/或淋巴管受侵[31, 32]。脏层胸膜受侵，T<>的患者无论原T分期，病理分期均升为pT2a[33, 34]。一项I期肺腺癌术后的研究显示，核分裂指数（0-10与>10个有丝分裂相比）为独立的预后标志物[35]。并且，患者的危险度与国际肺癌研究学会（IASLC）等组织公认的腺癌亚型相关：此外，以下风险水平与国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会公认的腺癌亚型相关[36-42]。
微乳头状或实性腺癌：高危；
腺泡样癌，乳头状癌或浸润性粘液腺癌：中危；
微浸润性腺癌或鳞屑样癌：低危。
存在驱动基因。KRAS基因突变不能预测是否能从辅助化疗的获益[18, 43, 44]。EGFR突变型患者辅助EGFR-TKIs治疗的结果已经在关键证据部分进行了讨论。
DNA修复能力的影响因素。研究表明多个基因，尤其是与DNA修复相关的基因与患者预后和化疗敏感性相关。比如ERCC1[45, 46]、RRM1[46]和BRCA1。由生物标记物选择患者进行辅助治疗的试验，包括SWOG可行性试验[47]和西班牙BRCA1导向试验（报告为阴性）以及ERCC1和RRM1试验选择晚期患者以评估获益情况[48]，但均未获得成功。
基因标记。基因组分析（以微阵列技术和聚合酶链反应为基础）已被用于测定患者处于高和低风险级别[49-52]。这些检测方法测定的基因标记物有一些重复，并且所有方法均需要前瞻性的临床试验验证后我们才可做出推荐。其中一个检测方法已创建了肺腺癌亚型的复发风险评分[53]。来自JBR.10标本的一个预测性基因标记可以判定患者的高危和低危，进而判定患者是否能从化疗中获益（高危组获益，低危组不获益）[54]。
辅助放疗
2015年ASCO认可的ASTRO“局部晚期NSCLC辅助放疗”指南中，描述了截至至2013年3月完全切除IIIA期至N2期NSCLC患者术后放疗（PORT）的证据[4]。自从该指南被认可后，没有新的证据可以修改对I或II期疾病患者PORT的建议。IIIA期疾病患者中已经有新的或更新的研究发表。搜索2013年3月至2016年6月21日期间发表的其他研究，发现医学研究委员会PORT荟萃分析试验组使用较新的统计学方法对IPD荟萃分析进行了更新[55]。另外还纳入了三项根据NCDB数据[6, 56, 57]及一项系统回顾的研究，这些研究比较了IIIA-N2期NSCLC患者接受或未接受PORT治疗[58, 59]的患者的结局。随后将对这些研究的质量和结果进行讨论。
质量评估
使用美国医师学会分析方法评估ASTRO系统回顾研究质量，IIIA-N2期术后辅助放疗的证据级别确定为中[4]。
关键证据
11项试验(2343例患者)的2013年更新数据显示PORT对OS(HR,1.18；95%CI,1.07～1.3；P=0.001)，局部(HR,1.12；95%CI, 1.02～1.24；P=0.02)，远处(HR, 1.13；95%CI, 1.02～1.25；P=0.02)，和总体(HR, 1.09；95%CI, 1；0.99～1.21；P=0.08)无复发生存均有不利影响[55]。八项试验使用第六版的TNM分期系统和更新的方法根据分期进行分析发现，PORT对I期或II期疾病患者仍然似乎是有害的，但根据分期该分析结果不再显著（P=0.12）[55]。这些作者建议不常规使用PORT，除非有使用现代PORT技术试验支持证据可用。
Billiet等[58, 59]在1980年至2002年间发表的在I-III期NSCLC患者中采用PORT研究异质混合方法开展了一项非IPD荟萃分析。对于所有组合类型的治疗波束（如，钴或线性加速器或两者的组合），OS无显着性差异（相对危险度[RR],1.07；95%CI,0.89～1.29；P=0.45）；然而，接受手术加PORT组与单纯PORT组相比（RR,0.42；95%CI, 0.27～0.67；P=0.001；I2=74.8%），局部肿瘤控制失败率显着降低。对四项研究共439例患者进行手术加直线加速器POPT与单纯手术OS的亚组分析发现，OS无差异（RR, 0.85；95%CI,0.59～1.22；P=0.38），但局部肿瘤控制失败率有显著差异，相比于单纯手术更支持手术加POPT治疗（RR,0.31；95%CI，0.12～0.79；I2=49.2%)。
三项NCDB研究符合纳入标准[6, 56, 57](表4)。相对于医学研究委员会PORT荟萃分析[60]中包含的研究，这些比较观察性研究评估了N2期疾病更为现代的PORT。在Mikell等[6]研究中，82%的患者接受了辅助化疗，多变量分析结果显示辅助放疗具有显著的OS获益(HR,0.89；95%CI,0.79～1.00；P=0.046)。Robinson等[57]在接受辅助化疗的N2期切除NSCLC患者中评估了所谓的现代PORT。多变量分析结果显示OS的HR明显支持PORT组(HR, 0.888；95%CI, 0.798～0.988；P=0.029)。在一组II-IIIA期老年NSCLC患者队列中，34%接受了化疗，多变量分析显示PORT与无PORT之间的OS无明显差异(HR, 0.96；95%CI, 0.88～1.05；P=0.337)；然而，当分析仅局限于接受45至54Gy剂量的患者(5年OS：HR, 0.85；95%CI, 0.76～0.94；P<>)时，与无PORT相比，PORT有显着的益处，在接受54Gy以上的患者中，没有观察到PORT对OS的改善[56]。
不良事件
NCDB的三项研究缺乏毒性，治疗依从性和生活质量的结果数据[6, 56, 57]。以前荟萃分析报道的放疗最常见的不良事件是轻度食管炎，吞咽困难和食欲不振[61]。在该研究中，需要类固醇治疗的咳嗽和肺炎是最常见的肺部毒性，一名患者发生了放射性脊髓炎，并没有发现晚期严重的并发症。尽管分析结果可能受到随访期限的限制[61]，晚期并发症很少。PORT对心脏事件的不良影响尚未得到充分研究。
临床问题2
完全切除I-IIIA期NSCLC患者接受辅助放疗的OS获益如何？
推荐2.1
IA/IB和IIA/B期：不推荐辅助放疗（类型：循证依据和专家共识；弊大于利；证据质量：中；推荐强度：强[2]）。
推荐2.2
IIIA期：不推荐常规行辅助放疗。术后需要包括放疗科医师在内的多学科评估，权衡N2期患者辅助放疗的利弊（类型：循证依据和专家共识；利大于弊；证据质量：中[4]；推荐强度：中）。
提高与患者关于辅助化疗的沟通策略
本节旨在帮助医护人员讨论辅助治疗的益处和风险，并解决肺癌患者的特别关心的问题，以达成共同决策。很少有研究专门解决肺癌患者的医患沟通，在可治愈的肺癌患者中这种研究少之甚少。这些建议属于低证据质量的共识。
肺癌术后患者辅助化疗的讨论必须涵盖这些患者所面临的复杂的医疗，心理和社会问题。许多患者有疼痛，呼吸障碍或与手术相关的疲劳。大多数肺癌患者由于吸烟相关疾病和肺癌诊断带来的心理困扰而造成意志较薄弱[62-64]。戒烟是肺癌患者治疗的必要组成部分，戒断尼古丁时可导致患者至少有一个短期的压力增加[65]。此外，美国大多数肺癌患者年龄大于70岁，增加了严重并发症的可能性，且伴随着对化疗和放疗不良反应更加敏感。从精算的观点来看，许多老年患者因肺癌以外原因而死亡的可能性要比患有相似疾病分期的年轻患者大，因此讨论竞争性健康风险至关重要。
在讨论辅助治疗的益处和风险时，从业者必须考虑这些复杂问题，需认识到一些患者在大手术后可能无所适从，过度烧焦或不能进行进一步的治疗。讨论这个话题没有固定方法，每个会话都必须个体化。研究发现，如果患者感觉到医师努力与他们分享决策，并给予足够的时间作决定，患者最满意[66-68]。完成后者的方法是提供一个专门讨论辅助治疗的会议。
对其预后缺乏准确了解的肺癌患者往往会高估治愈的可能性[69]。鉴定患者理解水平的一个方法是在会话早期询问一个开放式的问题，例如“告诉我你对肺癌的了解？”辅助治疗的讨论特别困难，因为它涉及到在患者临床无癌症的时候通知患者其复发和死亡风险。很多患者认为他们已经被治愈，因为术后谈话中，外科手术医师告诉他们所有可见病灶均已被切除，并且病理报告也证实切缘阴性。另一方面，讨论可能特别有益，因为辅助治疗的目的是治愈[70]。面临的挑战是平衡明确评估患者预后的同时保持希望。询问患者他或她愿意以何种方式听取关于他或她复发风险和进一步治疗的可能益处是非常重要的。一些患者喜欢一般术语，其他数字，图表或图形。肿瘤学家，患者和医疗团队之间的实际讨论至关重要。如果使用如图1所示的图形表示，医学肿瘤学家应该指导患者理解它。胸外科医师可以通过将患者转介给具有肺癌专业知识的肿瘤内科医师来促进这一讨论。在评估N2期疾病程度并引导讨论辅助化疗的风险和益处后，肿瘤内科医师可以通过安排转诊给具有肺癌专业知识的放疗医师来促进对术后放疗的讨论。对于喜欢数字的患者，医师可以使用死亡风险（即HR）的相对降低以及治疗的绝对生存获益来描述。研究发现，与RR下降相比，使用绝对生存获益描述更容易让患者理解[71]。患者使用RR下降更有可能同意化疗的建议，但对获益可能没有真正理解[71]。
图1是根据已报告的每个临床试验对照组分期特异性5年生存率制成的100例肺癌患者经手术和辅助化疗治疗的绝对风险和获益情况评估的图示。这一系列图表旨在帮助医师和患者了解基于全部可用数据得出的肺癌患者不同分期辅助化疗的绝对死亡风险和获益情况，并且以最好的形式展现给患者直观的医师指导。这些图将患者样本分为四组：5年内死亡的患者，不管是否接受化疗（蓝色）；没有接受化疗且生存的患者（金色）；因接受化疗而生存的患者（灰色）；因接受化疗而死亡的患者（红色）。使用LACE数据评估绝对获益情况，辅助化疗可将IB期患者的5年生存率从64%提高到67%，II期从39%升至49%，IIIA期从26%升至39%。
在医师提供指导和解释的情况下，这些图表可以帮助患者更好地理解绝对风险和获益。互联网上提供的软件应用程序，可在此过程中进一步帮助临床医师和患者[72, 73]。没有研究来测试这些决策辅助工具是否会对肺癌患者的依从性，理解或结局产生影响。
指导小组总结，应废弃对IB-IIIA期肺癌辅助化疗的治疗虚无主义。本指南中包含的建议为临床医师给所有患者制定辅助化疗的选择提供了有据可循证据。我们相信随着对获益和风险的理解增加，所有患者以循证依据使用辅助方案，更好的准守指南，可以治愈更多IB期至IIIA期肺癌患者。
讨 论
自从本指南的前一版本发布以来，关于早期肺癌辅助化疗的新证据很少[74]。推荐II-IIIA期常规使用以顺铂为基础的辅助化疗，IB期NSCLCs患者可考虑使用。两项RCTs的综合探索性分析发现，对于没有淋巴结扩散的大肿块患者，化疗对OS的影响是没有统计学意义的[43]。此外，NSCLCCG荟萃分析根据分期的探索性亚组分析发现辅助化疗对患者生存期的影响没有显着差异，并得出结论，在对化疗不存在合并症和禁忌症的情况下，复发风险较高时（如IB，II和III期疾病），应考虑使用铂类为基础的辅助化疗[75]。本次更新建议医师应与淋巴结阴性NSCLCs患者讨论辅助化疗的利弊。这是一个中等强度的建议。该回顾没有发现预期外的晚期毒性[18]。
尚无专门针对携带有EGFR敏感突变患者设计比较行与不行EGFR-TKIs辅助治疗的生存结果的试验完成。两项关于EGFR-TKIs有效性的III期试验纳入了本次回顾。其中一项纳入15例携有EGFR敏感突变患者的吉非替尼试验未能显示生存获益[23]。另外一项纳入161例携有EGFR敏感突变患者的厄洛替尼试验显示对DFS（中位数，46 v 29个月; P=0.039）有较大影响；然而，由于分层分析的影响，这一结果认为是无意义的。一项荟萃分析[28]纳入了这两项试验及一项II期RCT和两项回顾性比较研究。这项荟萃分析因为包含回顾性数据，其结果解读应该谨慎，因此不符合我们的纳入标准。然而，结果表明EGFR-TKIs的治疗效果因EGFR突变率而异，而在EGFR突变患者群体中，DFS的HR显著支持治疗组（HR, 0.48；95%CI, 0.36～0.65）。OS无明显差异。这些数据不足以证明携有EGFR敏感突变的肿瘤患者常规使用EGFR-TKIs。目前有几项试验正在进行，以评估EGFR-TKIs在EGFR突变阳性肿瘤患者中的疗效，例如，吉非替尼与安慰剂比较（clinicaltrials.gov注册号NCT01405079）以及厄洛替尼与顺铂+长春瑞滨比较（clinicaltrials.gov注册号NCT01410214）[76]和ALCHEMIST（辅助肺癌富集标志物鉴定和测序试验），其包括测试克唑替尼，厄洛替尼和纳武单抗辅助治疗（clinicaltrials.gov注册号NCT02201992和NCT02193282）的平台[77]。
我们等待一项纳入1,501例患者（组间试验）的III期RCT试验结果的公布，该项研究发现与单纯化疗相比，血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗未能提高早期NSCLC术后患者的DFS和OS[78]。
本回顾纳入的一项采用T细胞和树突状细胞免疫治疗的III期试验证实了免疫治疗联合化疗能够使OS获益[25]。然而，专家组认为，这项包含51例患者的单中心试验的结果不足以推荐这种治疗。抑制程序性死亡-1或程序性死亡配体1的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLCs中已显示出显著的临床活性，现在正在辅助治疗中评估其疗效[25]。
大型数据库的研究已经探讨了在IIIA-N2期疾病中[79]使用PORT的效果，并显示出了更好的局部控制情况。然而，由于这些研究的回顾性质，这些数据不足以支持常规使用PORT。与ASTRO一致，ASCO建议辅助化疗后进行辅助放疗可用于改善纵隔淋巴结扩散（N2）的NSCLC术后患者的局部控制情况[5]。建议进行术后多学科评估，包括与放疗科医师协商，以评估N2期患者辅助放疗的利弊。
总之，本指南分别更新了IB和IIIA期患者辅助化疗和辅助放疗的建议强度。也包含了靶向治疗的研究。一个多学科小组针对每个I-IIIA期NSCLC术后患者给出辅助治疗建议是至关重要的。本指南专家小组一致认为，肿瘤内科医师，放疗科医师，胸外科医师，放射科医师和病理学家之间的密切合作将确保每个NSCLC术后患者的最佳结果。
健 康 差 异
虽然ASCO临床实践指南代表了关于疾病管理最佳实践的专家建议，并提供最高水平的癌症治疗，但务必要注意，许多患者获得医疗服务的机会有限。在美国，种族和民族在医疗服务方面的差距非常显著。作为种族/少数民族成员的癌症患者遭受不成比例合并症，接受治疗方面存在更多障碍，更有可能是无保险的，且有更大风险接受比其他美国人质量较差的医疗服务[80-83]。许多患者由于其地理位置和与适当治疗设施的距离而无法获得治疗。在这种临床实践指南的背景下，应该考虑到获得治疗方面的这些差异，医疗服务提供者应努力向这些脆弱人群提供最高水平的癌症治疗。
多 种 慢 性 疾 病
建立以循证依据的建议以告知治疗患有其他慢性疾病的患者具有挑战性，因患者可能患有两种或更多种这种病症（称为多种慢性病症（MCC）的情况）。MCCs的患者是一个复杂和异质的人群，很难考虑到所有可能的情况以制定具体的治疗建议。另外，治疗指标条件现有最佳证据，如癌症，通常来自临床试验，而这些试验选择标准可能排除了这些患者，以避免与MCCs相关的潜在交互作用或混杂结果。因此，来自这些研究的结果数据的可靠性可能是有限的，从而限制了专家组为这个异质患者群体提供治疗的建议。
指南建议对许多患者来说应用于存在MCCs的情况时，任何治疗计划都需要考虑MCC的存在而造成的复杂性和不确定性；这强调了指南使用和实施共同决策的重要性。因此，考虑到对目标指标条件的治疗推荐，临床医师应该对患者存在的所有其他慢性病进行回顾并在制定治疗和随访计划时把这些情况考虑在内。
鉴于上述考虑，实践指南应提供有关MCCs患者如何应用建议的信息，也许可以作为推荐治疗的资格声明。根据最佳实践考虑到任何MCC再做决策，这可能意味着某些或全部推荐的治疗选择是需要修改或不适用的。
指 南 实 施
ASCO指南在卫生机构中形成实施。实施障碍包括需要提高一线医师，癌症生存者及照顾者对指南建议的认识，在有限资源的条件下提供足够的服务，以及区分不同来源的多个指南建议的挑战。本指南内容概要旨在促进建议的实施。本指南将通过ASCO实践指南实施网络进行广泛传发。ASCO指南发布在ASCO网站上，并常发表在临床肿瘤学杂志和肿瘤学实践杂志上。
J Clin Oncol 35:2781-2789. © 2017 by American Society of Clinical Oncology
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