作者：汤钊猷
来源：中华肿瘤杂志, 2015,37(09): 641-643
尽管近半个世纪以来我国肝癌的防治工作取得了长足的进步，但根据《2012中国肿瘤登记年报》，肝癌的死亡率仍位列恶性肿瘤的第2位。我国肝癌患者占全球肝癌患者的一半以上，如能走出一条成功的肝癌防治之路，不仅造福中国人民，也将惠及全球。笔者为外科医生，难以发明和提供新药、新疗法，以下是结合国内外动态提出的己见，以供参考。
一、适应国情
中国共产党章程中指出，'我国正处于并将长期处于社会主义初级阶段'。为此，'多快好省'将是中国特色肝癌防治之路的重要目标。只有惠及全民，才可能大幅度降低肝癌的发病率和死亡率。要达到惠及全民的目标，笔者以为，以下两方面至关重要：(1)预防为主。20世纪70年代，根据我国肝癌的流行病学调查结果，提出了'改水、防霉、防肝炎'的肝癌预防7字方针，这在我国肝癌高发地区起到了实质性作用。《全国第三次死因回顾抽样调查报告》中指出，大多数原高发地区相应恶性肿瘤死亡率明显下降，其中就包括江苏海门、浙江嘉善、福建长乐地区的肝癌。然而几十年过去了，笔者在临床工作中的体会是，肝癌的临床和病理格局已有不少变化，提示肝癌病因的改变。因此，需要在新的流行病学调查的基础上，更新我国肝癌预防的方针。虽然乙型肝炎疫苗的接种已经在肝癌的防治工作中起主要作用，但环境致癌因素(水、空气、食品、装修污染等)、生活方式(吸烟、酗酒、过劳、缺少运动等)、代谢性疾病(糖尿病、肥胖等)的作用也不容忽视。(2)早诊早治。肝癌的早诊早治已证明是提高肝癌疗效的捷径。复旦大学附属中山医院肝癌研究所的资料显示，随着小肝癌切除的比例从1958–1967年的0.9%提高至1998–2010年的50.9%，外科住院肝癌患者的5年生存率也由2.8%提高至44.0%。美国和意大利的研究结果也显示，肝癌预后的改善主要源于早诊早治工作的开展[1,2]。简单的甲胎蛋白检测和超声检查简便易行，要提倡并落实多渠道的肝癌早期监测，包括对乙型肝炎和丙型肝炎患者的定期监测，以及不少单位的年度体检。当然新的检测指标也需探索。
二、洋为中用
在洋为中用方面要注意以下两个方面：(1)紧跟与跨越并举。现代恶性肿瘤的研究始于1863年Virchow发现的癌细胞，之后各种消灭肿瘤的疗法相继问世，肝癌的手术、放疗、化疗、局部治疗(如射频消融)、肝移植等均源于此。1953年DNA双螺旋结构的发现，使得恶性肿瘤的研究进入分子水平，分子靶向治疗(如用于晚期肝癌治疗的索拉菲尼)随之出现。2006年，学者们发现了肿瘤与基质的相互作用，扩大了视野，出现了针对微环境的抗癌新思路。当时，我国均处于滞后状态，不仅要学，而且要奋起直追。可喜的是，随着我国经济的发展，这种差距已明显缩小。然而'紧跟'永远只能是第二，需要在'紧跟'的基础上有'跨越'的思路才可能最终形成中国特色。要形成中国特色的肝癌防治之路，就需要有一定的逆向思维。例如目前分子靶向治疗仍大多只针对少数几个分子，如血管内皮生长因子和表皮生长因子受体。但恶性肿瘤不同于多数传染病，传染病主要由一种细菌或病毒引起，而恶性肿瘤是由多因素引起、多基因参与、多阶段形成的复杂慢性病，因此，靶向多基因的抗肿瘤治疗可能是必由之路。西方国家的学者们已提出综合应用靶向药物的思路，而糖组学可能是靶向多基因治疗的一条捷径[3]。又如2013年排在第1位的科技突破是恶性肿瘤的免疫治疗，即通过阻断T淋巴细胞抗原4提高其抗肿瘤免疫效应，而绕开久攻不下的肿瘤抗原。然而这种以抗体为基础的免疫治疗已显示出严重的毒副反应，因此仍有必要去寻求其他途径来提高免疫细胞的抗癌能力。再如目前对于肝癌的治疗，手术、放化疗、局部治疗，大多仍是单一应用，如果研究其综合序贯应用的疗效，有可能会得出新的结果。(2)理论与实践并举。东西方思维的一个区别是，西方常先弄清理论再实践，即弄清哪一个分子与恶性肿瘤有关，再针对这个分子设计靶向治疗。而东方则常在实践有效的基础上，有条件再弄清其机制。如在三氧化二砷治疗一种类型白血病有效的基础上，发现其机制主要是分化诱导，这就是典型的案例。我国有悠久的历史，临床资源丰富，如果既学习西方，重视机制研究，又不忽视大量实践经验，必将会在肝癌的防治上有所突破。
三、古为今用
要发展有中国特色的肝癌防治之路，从哪里去找灵感、找思路？除了洋为中用外，笔者以为，古为今用也非常重要。我国有5 000年的文明，尤其是在2 500年前后，当时很多大家全身心观察宇宙、观察社会、观察人体，出现了老子、孔子、孙子等一大批思想家，以及后来的《黄帝内经》。他们所提出的一些问题，常是现代社会所忽视的。笔者注意到江晓原的《科学外史》中重新评选中国的四大发明，其中就有中医药。2015年1月，《光明日报》刊登'85项中国古代重要科技发明创造'，其中6项属于中医药。中医的整体观、辨证论治、恢复失衡、提倡疏导等，均有助于补充西医思维的不足。因此，笔者在2014年曾提出，'中华文明精髓与现代科技结合，发展有中国特色抗癌之路'。中华文明的精髓是一个很广泛的领域，但在古为今用时，仍要注意以下两个方面：(1)局部与全身并举。目前治疗肝癌，无论手术切除、放疗、化疗和肝移植，均是针对肝癌的局部，而越来越多的研究表明，恶性肿瘤是全身性疾病，但针对全身的治疗却常被忽视。全身性治疗，至少应包括神经、免疫、内分泌和代谢等方面。神经系统的功能在恶性肿瘤发病中的作用已受到重视[4]。应激可使乳腺癌的转移潜能增加30倍[5]。心理和社会因素可调控肿瘤细胞的基因表达和基因组演变[6]。干预神经系统的研究也取得不少进展，如β阻断剂可减慢多种实体瘤的进展[7]；多巴胺激动剂也有助于术后肿瘤控制[8]等。绕开肿瘤抗原的难题，以提高免疫细胞抗癌能力的新药Yervoy，使恶性肿瘤的免疫治疗得以复苏[9]。干扰素作为恶性肿瘤术后辅助治疗已得到认可[10]。雌激素通过白介素6通路、雄激素、甲状腺激素均与肝癌的发生有关，因此，内分泌干预也值得研究。2013年，Krall等[11]提出了一个新的观点，即恶性肿瘤是代谢蜕变，ATP消耗、脂肪代谢、糖代谢、抑癌基因人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)突变均与恶性肿瘤的发生有关，提示代谢干预应受到重视。这些从全身入手的干预措施，其实正是中医学中'扶正祛邪'的意思。(2)消灭与改造并举。笔者提倡'消灭与改造并举'以补充'斩尽杀绝'的抗肝癌战略。业已证实，在肝癌的治疗中，无论哪一种消灭肿瘤的疗法均难以完全消灭肿瘤。肝癌的根治性切除乃至肝移植，也无法保证之后不出现肝癌的复发和转移，因为还存在循环肿瘤细胞。目前，小肝癌进行肝移植者的5年生存率难以超过80%，小肝癌切除者的5年生存率为50%～60%，小肝癌射频消融者的5年生存率只有40%～50%。这提示复发转移仍是攻克肝癌的主要瓶颈。多年来的实践表明，肝癌患者在根治性治疗后，继续用消灭肿瘤的疗法(化疗栓塞、放疗、化疗和分子靶向治疗)去预防复发和转移，效果多不理想，肝癌的疗效难以进一步提高。为此，要寻找'消灭'以外的办法。2009年，Gatenby[12]在Nature发表关于改变抗癌战略的文章中提出，与其消灭肿瘤，不如控制肿瘤，消灭肿瘤促进其抵抗和复发。然而光控制而不消灭，也不全面，因此，笔者主张'消灭与改造并举'。除已有的消灭肿瘤的疗法外，还要包括改造残癌，使之改邪归正，带瘤生存；改造微环境，特别是改善肿瘤细胞所处的免疫与炎症微环境；改造机体，以提高抗癌能力，如全民健身等。实际上消灭肿瘤的疗法是双刃剑，手术切除、放疗、化疗、肝动脉栓塞、射频消融、分子靶向治疗等，均可促进残癌转移。其机制主要是缺氧、炎症和免疫抑制，导致上皮间质转化，并伴有一系列的分子改变。有趣的是，一些临床用于其他疾病的常见药物(如阿司匹林、丹参等)却能在'改造'方面起作用。2014年，Hanahan[13]在Lancet上发表抗癌战的反思的文章，也认为40年的抗癌战并未取得成功，靶向治疗也非根治和持久，因为癌被攻击会产生对抗。
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