“死亡队长”
—肺结核的前世今生与来龙去脉（一）
作者：老败 单位：亿康基因
前言
在西方文献中经常看到把肺结核称作“the captain of all these men of death”（老败在此译作“死亡队长”）。什么意思呢？一番调查后得知，这个说法来自约翰.班杨（John Bunyan），17世纪英国一位影响深远的基督教布道家。在班杨的一本劝人向善的寓言性著作，《The Life and Death of Mr. Badman》（老败在此译作《坏人先生的生与死》）中，班杨虚构了两个人物，“智者先生”（Mr. Wiseman）和“聆听先生”（Mr. Attentive）。这两位先生在书中一唱一和滴聊天，在背后讲人坏话，八卦的对象叫“坏人先生”（Mr. Badman）。当谈到“坏人先生”的死因时，“智者先生”列举了当时N种致人死命的恶疾（包括水肿、消化不良、痛风、肠道出疹子，从现代医学角度看有点乱），这些疾病在肺结核队长（captain consumption）的带领下把“坏人先生”送进了坟墓。言下之意，肺结核是这些恶疾中最厉害的一个！
肺结核在人类史上曾经猖獗一时，不说虚构中的“坏人先生”和现实中的布衣百姓，杀死的古今中外名人就有不少，从法国国王路易十三、天主教圣徒方济各，到文化名人肖邦、帕格尼尼、契诃夫、哈佛牧师（对，就是用来命名哈佛大学那个），再到中国的鲁迅、林徽因都因肺结核而英年早逝。十八、九世纪，欧洲人曾将肺结核与“黑死病”（鼠疫，plague）相提并论，将其称作“白死病”（white plague，white death）。直到第二次世界大战之后，随着各种抗生素和抗菌药物的繁荣出现，与其它传染病一样，肺结核对人类的危害逐渐被有效控制，以至于淡出了公众视线。然而，至今时常出现的结核聚集性爆发又提醒着人们这个恶魔并没走远。就在几个月前，湖南桃江发现了一起肺结核疫情，几十个学生发病。一时间舆论轰动，把这个貌似已然销声匿迹的古老传染病带回人们的视野。
老败发现，周围的人们对肺结核的态度两极分化。一部分人懵懂麻木置若罔闻。另一部分，可能是SAS造成的心理阴影面积太大，提起“传染病”三个字便成惊弓之鸟，吓得要死。这两种表现都是对肺结核缺乏了解所致，都不应该，所以感觉很有必要科普一下，给大家讲讲肺结核和其致病细菌，结核分枝杆菌（后文简称结核菌）是怎么一回事。
结核菌与人类相生相伴共同进化已经到了一个如此神奇的程度：它从空气传播引起肺部感染，也就是肺结核，是一种传染病。但它的传染性其实并不太强，跟SAS相比天差地别！可别看它传染性不强，在人群中的感染率却奇高，全世界人口的三分之一，也就是20多亿人曾被它感染！它感染率如此之高，但绝大多数人却终生并不发病，感染者一生中发病的机会大约只有10%。对发病者，在有效抗结核药物发现之前有很高的病死率，但也有一半左右的患者可以自愈（虽然多数人在若干年后最终还是要死于结核复发）。二十世纪四十年代，人类终于找到了对结核菌有效的抗生素（链霉素）和其它抗菌药物，但耐药菌从药物发现的最开始就存在，到现在已经出现了对所有已知抗菌药物都耐药的案例。针对结核菌的疫苗（卡介苗，BCG）很早就被研究出来，并且已经在在全世界范围内广泛使用了近100年，累计有几十亿人接种过，但这疫苗对抗结核的有效程度却一直是谜一般的众说纷纭，到最近才逐渐产生共识。同时却发现这疫苗还可以在某些抗癌治疗（膀胱癌）中发挥一定作用。作为一个在人类社会中存在了千万年的古老传染病，肺结核到现在的全球发病数仍高达每年1000万例左右，每年因病死亡100多万人！在所有传染病中名列第二，仅次于艾滋病。
人类认识、控制结核病的历史是细菌特性、个体差异、病理生理、技术进步、社会经济之间相互作用，交织演进的过程，其纷繁复杂的程度在医学史上几无出其右者。很多当今生命科研领域的基本方法与原则都是前辈们在与结核病的斗争中前赴后继、历经坎坷才摸索出来并推广应用，直至奉为圭臬，成为金科玉律的。其中有些经历过程堪称传奇。比如，从寻找肺结核病原体的研究过程中人们总结出了如何鉴定一种微生物导致一种传染病的“科赫法则”，进而使生命科学中因果关系的鉴定证明进入了逻辑时代。因为从肺结核痰液中发现了结核菌而改变了人类的行为道德标准。随地吐痰从一种司空见惯、人畜无害的个人习惯变成了一种不良社会行为甚至违法！从对肺结核流行规律的研究中，人们认识到了“队列研究”的重要性，为流行病学的研究开拓了新的方向。从寻找抗结核药物失败的教训和成功的经验中建立了药物临床试验的随机对照原则。到今天，“多中心、随机对照、双盲实验”已成为药物上市前有效性临床试验的标准设计方案。了解这些传奇故事不仅饶有兴味，其中的道理也对我们更好理解当今生命科学甚至日常生活中的各种现象不无裨益。为此，老败下了点功夫，从Pubmed里挖掘了几十篇关于结核病的历史、现状与未来的文献学习了一下，下面就请听老败跟您聊聊学习心得，了解一下肺结核这位“死亡队长”的前世今生与来龙去脉。
一．附骨之疽，如影随形 - 结核病与人类
肺结核是因结核菌感染肺部所造成的传染性疾病。结核菌不仅可以感染肺，也可以感染其它器官（主要是因为肺部感染的失控，细菌播散导致，所以现在比较罕见）。感染了什么器官就叫“什么结核”，比如肠结核、淋巴结核、脊柱结核、肾结核等等。各种“结核”统称为结核病。
结核病如果不是最古老的人类传染病，那也是最古老的之一。至少有两篇分子遗传学研究推测，结核菌的祖先在300万年前的东非可能就具备了感染人类祖先的能力。将这一历史追溯到1.5到3万年前的文献至少有三、四篇。最早的结核感染的考古证据来自德国的古人类化石和古埃及木乃伊，分别推测是距今7000多年和4400多年的。与哥伦布首次到达美洲后，新、旧大陆之间互相交换各自独有的致命传染病不同（欧洲的天花传到美洲，美洲的梅毒传到欧洲），结核是远古人类从非洲不远万里，穿越冰封的白令海峡带到美洲去的。所以有考古证据表明，美洲印第安从来人从来就没缺少过结核病（但欧洲人在1492年以后带到美洲去的结核菌亚型对印第安人有格外强大的杀伤力）。对结核病最早的文字记载，那必须是咱伟大的中医 - 2000多年前的《黄帝内经》。随后，古希腊的希波克拉底、亚里士多德、中国的华佗、孙思邈等等、等等对结核病的描述就不计其数了！
历史文献中的结核病不叫这个名字。在西方，希波克拉底最早给这种疾病取了个名字叫“phthisis”，一直广泛使用到19世纪。英语中更经常使用的是俗名“consumption”，直译是“消耗”，是对结核病的慢性消耗过程导致患者消瘦、虚弱形象的贴切描述，跟中文的“痨病”同样传神。一直到19世纪初，人们才逐渐认识到不同器官的“结核”可能有着共同的病因学本质。1834年，一位德国医生Johann Lukas Schönlein 首先将各器官的这类病变统称为“tuberculosis”，也就是“结核”。从那以后这个名字才逐渐一统江湖，直到今天。
十八到十九世纪工业革命年代的西欧，结核病，主要以肺结核的形式，达到了其疯狂肆虐的顶峰时期。在那个悲惨的年代，肺结核造成的死亡最高曾达到1000例/10万人口/年，就是说，每年多达1%的西欧人口要死于肺结核，占当时所有因病死亡的四分之一！（当时的发病率数字老败还没查到，可能已经高到懒得统计了。往远里扯一句，欧洲历史上发生过好几次惨绝人寰的瘟疫大流行，鼠疫、梅毒、伤寒、霍乱、猩红热…… 真的是骇人听闻!肺结核差不多是尾声。咱中华文明史中当然也发生过这些瘟疫，但好像流行面积没那么大、患病率与死亡率没这么惨过。从传染病学的角度看看这些瘟疫的传播都和生活条件和习惯有很大关系，比如，喝开水……。这就是所谓文化优势。）
与多数普罗大众的直观感觉不同，肺结核这块乌云笼罩在人类头顶其实从未散去过。时至今日，它仍然是人类健康与生命的显著威胁。肺结核是个“穷病”，社会经济发展水平越低发病率越高。在美国和西欧发达国家肺结核的发病率已经低于10例/10万人口/年。而在贫穷的非洲，比如莫桑比克、南非和津巴布韦，发病率可以高达500例/10万人口/年以上。世界冠军由南非和柬埔寨并列获得，都有700多例/10万人口/年。世界卫生组织（WHO）划了一条线，管肺结核发病率低于20例/10万人口/年叫“低负担”（low burden）国家，高于这条线的叫“高负担”（high burden）国家。咱们中国肺结核的发病率是多少呢？大约是70例/10万人口/年（总发病人数近100万/年），显然属于“高负担”国家。
大家可能对于10万人口中每年发病例数这种描述方式缺乏直观感觉，用常见病做一下对比就有感觉了。各种癌症在中国的发病率总和大约是250例/10万人口/年。其中发病率最高、最常见的是肺癌，其发病率大约是50例/10万人口/年。有概念了吧，在中国，肺结核比肺癌常见。当然，在中国肺结核的死亡率只有3例/10万人口/年（因病死亡总数约4万/年），远没有肺癌那么凶险。在世界范围内，肺结核的平均死亡率是16例/10万人口/年。比这个数字高的传染病只有艾滋病。
回顾人类文明史中与结核病斗争的几千年，对结核病病原体的鉴定，也就是结核菌的发现是一个标志性的节点事件。这个节点事件的发生使人类对结核病的防控终于走上了理性之路，不必再在黑暗中摸索。所以，下面的故事就从这个节点讲起。
二．千古之谜一朝揭晓 - 罗伯特. 科赫（Robert Koch）发现结核菌
在几千年里，人们不知道结核病的本质，也搞不清它的流行规律。尽管千百年来一直有人猜测它是一种传染病，但其经常在家庭成员中丛集发生的现象使更多医生相信它是一种遗传病。直到19世纪中期，德国医生Klencke（于1842年）和法国医生Villemin（于1865年）分别用取自结核病人的坏死组织成功对兔子实施了感染，人们才逐渐确认肺结核是一种传染病。
十九世纪中后期，人们对致病细菌导致传染病的认识发生了快速发展。这其中，一位名叫罗伯特.科赫的德国医生发挥了重要作用。比如，今天仍在广泛使用的，将生物样本涂抹在载玻片上，染色后压上盖玻片，然后放在显微镜下观察的细菌染色鉴定技术就是科赫初创的。至今必不可少的，对实验器材、细菌培养基在使用前实施高温、高压灭菌的理念和技术也是科赫创立的。将加热熔化的琼脂培养基倒入玻璃平皿，冷却凝固后成为固体培养基。然后在其表面划线接种，以分离、培养细菌单克隆的技术也是科赫建立的。这些130多年前的创新技术现在已是基本常规，每个医学生在微生物学课上都要学习，亲手操练，看起来非常简单，而正是这些不可或缺的基本技术奠定了现代微生物学大厦的基石。鉴于微生物品种众多，看不见摸不着，却又无处不在、无孔不入的特性，在这些技术出现和广泛应用之前的微生物研究基本只能是一团乱麻！
科赫利用这些自己一手建立的创新技术，首先发现了导致炭疽病的炭疽杆菌（现在唯一实战化的生物武器，老败曾有另文讲述）。1881年8月，科赫在伦敦的第七届国际医学大会（7th International Medical Congress）上介绍了他先进的细菌学新技术，使同行们，甚至冤家对头巴斯德都大为赞叹。作为当时首屈一指的灾难性疾病，肺结核的病因学在大会上当然被广为关注，回到柏林后，科赫决定向这个难题发起挑战。
“科学技术是第一生产力”，肺结核病原体这个千载之谜在科赫的新技术面前只用了不到8个月就被解开。1882年3月24日晚上，科赫在柏林生理学会的一场学术会议上正式宣布了他的发现：他从被人工感染的实验动物的结核组织里用切片/涂片后染色的方法观察到了细菌。科赫在会议上详细介绍了染色的技术方法，而他的听众里恰巧有一位当时只有28岁，后来同样名垂青史的科学家，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）。作为一名年轻的研究助理，埃尔利希当时也已对切片染色技术颇有心得。他在会场上向科赫讨得了标本，连夜回到了实验室，按照他自己的经验对科赫的方法做了修改 – 减少了染色时间、增加了酸洗和趁染步骤。果然，效果获得了改善，细菌在显微镜下清晰不少。忙了一整天，夜色阑珊，人该回家休息了，轮到运气出场了！埃尔利希回家前顺手把染完色的玻片放在了一个早已熄火的炉子上面晾干。可能睡太晚早晨爬不起来了，转天上午他来到实验室的时候，那炉子已经被不知哪位勤快的同事点起来了！玻片正在被干烤！埃尔利希感觉完蛋了，但还是把玻片放到显微镜下看了一眼，然后惊喜地发现细菌显现得更加清晰了！他立刻把好消息向科赫做了通报并获得了表扬。埃尔利希随后在1882年5月发表了染色的详细方法。同年，该方法又得到了Ziehl和Neelsen的改进，从而形成了沿用至今的，可以从痰液涂片里特异性检测结核菌的“抗酸染色”方法。
因为结核菌的发现，科赫获得了1905年的诺贝尔奖。1982年，在科赫的伟大发现100年后，WHO将每年的3月24日定为“世界防治结核病日 (World Tuberculosis Day)”。对完善抗酸染色方法做出重大贡献的埃尔利希后来在科赫领导的研究所里继续研究工作，创立了血液粒细胞染色分类方法（噬酸性、噬碱性、噬中性），提出了免疫“补体”的概念，发明了治疗梅毒的有效药物“606”（砷凡纳明），后来因为这些光辉成就而获得了1908年的诺贝尔奖。顺便说一句，1887年，埃尔利希给自己的痰液涂片做了抗酸染色，结果阳性，被诊断为肺结核。当时也没啥药治，远远地跑到埃及去疗养了两年，所幸痊愈回归，才有了后来的诺贝尔奖。诺奖可不发给死人。
肺结核病原体，也就是结核菌的发现与鉴定，其意义绝不限于这个单一疾病本身。更在于其整个研究过程为后继病原生物学研究树立了一个典范。科赫以发现结核菌导致肺结核为例，首次提出了一套论证思路：如何逻辑严谨地完成关于某病原菌导致某种传染病的因果关系证明？这一思路被后世尊为“法则”。因果关系的调查与论证经常是生物医药科研中的核心命题。到今天，这个“法则”所代表的思路已广泛应用于微生物与传染病以外的学科范畴，对生命科学的发展发挥着深远的影响。
欲知后事如何，且听下回分解。
联系客服
