小编想对目前处于临床后期的单克隆抗体药物（融合蛋白等除外）做一个简析，最近一直在等《mAbs》上线Reichert的Antibodies to watch in 2017:mid-year update（假设会有），可是左等右等就是不出现，于是自己做了一个检索。《Protein & Cell》于8月18号上线的William R. Strohl的文章Current progress in innovative engineered antibodies中提到，截至到4月30号，BiStro Biotech Consulting database统计的临床阶段的抗体药物（除去融合蛋白等）约有64个。小编不才，只搜集到57个处于临床III期的抗体，另搜到11个处于BLA阶段的抗体（截至8月27日），凑合着分析应该是够了。
临床三期及上市申请阶段抗体药物简析
临床三期在研的抗体列表如下：
从项目归属来看，有24个项目不属于我们通常认为的制药巨头，而是由小型制药企业或生物技术公司开发；大企业主导的项目略占多数，但其中一部分是自主研发（如百健的Aducanumab、罗氏/Genentech的Etrolizumab等），另一部分是早期从小型公司或研究机构购买（如阿斯利康的Tralokinumab）。
可见，一方面，小型企业是抗体药物早期研发的主力，大企业如罗氏、阿斯利康等通过旗下专注研发的子公司进行早期研发，但整体来说，大企业创新不够；另一方面，抗体后期研发并不全集中到大企业，小型企业若有足够的资金，并能胜任临床研究，也可以将项目一直推进。当然，随着未来的一系列项目和企业并购，这些散落的项目可能最终会集中到制药巨头们的手里，就跟我们看到的已获批的抗体药物的所有权格局一样（见附录1和附录2）。
处于上市申请阶段的抗体列表如下：
小编觉得有几个药物值得关注：
Caplacizumab是Ablynx独立开发的纳米抗体，用于致死率较高的血小板减少性紫癜的治疗。该药与2009年获得FDA和EMA的孤儿药资格，今年2月向EMA申请上市。如果获批上市，Caplacizumab将是第一款针对该疾病的药物。
Ibalizumab最早由唐南珊和张子文创办的Tanox开发，是一款靶向T细胞表面CD4的抗体药物。2007年Tanox被Genentech收购后，Ibalizumab（TNX-355）被卖给台湾宇昌生技（现中裕新药）进一步开发（TNB-355）。目前中裕新药已经就Ibalizumab向FDA申请BLA。另外，中裕新药作为专注抗艾滋病药物开发的企业，其研发管线中拥有TNB-355的静脉注射和肌肉注射两种给药形式，还有基于TNB-355的改进版TMB-360/365、TMB-ADC和TMB-Bispecific，另外还有小分子药物TMB-607。
Erenumab是安进自主研发的靶向CGRPR的单克隆抗体药物，5月份申请BLA并在7月获得受理。首先，Erenumab的靶点是GPCR蛋白，若能获批，它将是继协和发酵麒麟的Mogamulizumab之后第二个获批上市的靶向GPCR蛋白的抗体药物；其次，Erenumab的适应症是偏头痛，这是一个患者群体较为广泛的病症，且高度致残，而且没有理想的治疗方法。该药的研发很有意义，只不过，面临的竞争不小。
Romosozumab也是由安进研发，用于妇女绝经后骨质疏松等适应症的治疗，它是安进继2010年获批的Denosumab后的又一款有骨质疏松适应症的抗体药物。不过由于心脏毒副作用，Romosozumab的第一次申请被FDA拒绝，安进与合作方UCB正在推进后期临床试验以证明该药物具有正向的风险/获益比。
Emicizumab是罗氏控股子公司中外制药研发的一款针对A型血友病的药物，模拟凝血因子VIII，同时结合靶向IXa因子和X因子，促进两者结合和X因子的激活，从而起到促凝血的作用。由于该病的患者不在少数（据罗氏官方宣称，全球范围内约32万人），且其中50-60%的人有严重症状，因此Emicizumab的开发意义重大。
与2017年以前获批的抗体药物的比较
由于时间距离较近，2017年获批的抗体（见附录1）将被与以上70个药物合并到一起，做为一个整体，与2017年之前获批的药物（见附录2）进行对比分析。
从适应症的分布来看，癌症和免疫疾病依然是主流，但相对比例有所缩小，体现了抗体药物研发向多个适应症领域开拓的趋势。其中变化比较明显的神经系统疾病和罕见病。
神经系统疾病有关的抗体药物有9个，适应症主要是2个：阿尔兹海默症和偏头痛。阿尔兹海默症已经多年没有新药上市，市场空缺严重，如果有抗体药物获批，不仅是第一个获批的针对该适应症的抗体药物，也将因填补市场空白而获得巨大的商业收益。偏头痛也是没有理想的治疗药物，市场空间很大，但竞争也很激烈。安进的靶向CGRPR的Erenumab目前走在最前面，但后面紧随着礼来的Galcanezumab、Alder的Eptinezumab和梯瓦的Fremanezumab（这3者靶向CGRP），孰优孰劣暂无法肯定。
罕见病相关的抗体有8个，相比于过去的30年共上市2个，增长较快，这得益于人们对罕见病的认识加深、重视度增加，更得益于抗体药物领域的蓬勃发展。这8个抗体针对的罕见病集中在血液病领域，包括A型血友病、遗传性血管水肿等。
抗体种属比较：鼠源抗体和嵌合抗体有所减少，人源化和全人源抗体各占半壁江山
由于ADC的抗体部分使用的是已上市的抗体药物，因此计算抗体药物种属分布时剔除ADC以避免重复计算。
比较看来，鼠源和嵌合这两种形式的抗体数目和比例在减小，人源化抗体和全人源抗体已成为绝对主流。其中，全人源抗体一部分源于各公司的phage display筛选平台，一部分则源于XenoMouse、Humab mouse、KM mouse这些人源化小鼠的稳定输出。
Phage display的优势是门槛和成本较低，可以快速、大量地做早期筛选；人源化小鼠由于技术难度和专利原因，目前掌握在少数公司手里。关于这两种方法哪个更有优势，业界一直在讨论中，不过有一点可以肯定，短期内不会有一个完全取代另一个的情况发生。
抗体结构比较：ADC数目明显增加
2017年之前全球范围内共有4个ADC获批（Adcetris、Kadcyla、Mylotarg和Besponsa），其中Mylotarg于2010年撤市。而2017年之后的临床后期产品线上，有9个ADC药物，看得出ADC虽然由于其技术的复杂性而一直相对小众，但相比之前的若干年，已经走出低谷、逐渐升温。
小编总结
做一个简单展望，主要是2点：
适应症方面，癌症和免疫疾病由于患病群体巨大，细分领域众多，未来仍将是抗体研发的主要方向，其他疾病领域包括罕见病领域，会被逐步渗透。
技术方面，phage display和人源化小鼠依然会是早期筛选的基本平台，其他的新技术多数应该是基于这两个平台所做的改进和辅佐。
附录1： 2017年1月1日至8月27日全球范围内获批的单克隆抗体药物（融合蛋白等除外）
附录2：截至2016年底全球范围内获批的单克隆抗体药物（融合蛋白等除外，包含已撤市药物）
参考资料
Antibodies to watch in 2017.
Current progress in innovative engineered antibodies.
药渡、Drug Spider等数据库
各公司官网
欢迎加入小编团队成为小编一员
请加 小编微信号：wuwenjun7237
如有技术解读、行业洞见愿意分享
联系客服
