第一次接触食管表皮样化生这个概念，是在2017年6月的某天，我印象很深刻。当时我发了一例食管活检到山东癌症早诊项目病理群，本意是想让大家看看有没有低级别上皮内瘤变，中国医科院肿瘤医院薛丽燕老师回帖这是食管表皮样化生，并发了一张正在翻译的《外科病理鉴别诊断图谱：消化系统》上面的插图，图像极其相似。
山东省东平县人民医院
病理科 郭鹏
我恍然大悟，原来如此，怪不得总感觉与一般常见活检不一样。以前肯定遇到过这类病变，只不过见而不识，视而不见。我查了不少书和文献，文献报道不多，书中介绍都很简单，往往是一张图，三言两语的注释。而且用词都是「非常罕见」、「偶有报道」，我在此后的内镜活检中发现并不罕见，只是相对少见。
图1 出自《食管和胃病理学图谱》
我陆陆续续地将遇到的典型病例发到各个消化病理群，希望大家一起来了解此类病变。近期在衡道医学消化道病理交流群-2又遇到一例典型病例，仍有病理同道和内镜老师问及这个概念，就索性结合具体病例和文献资料写一下简单小结，与大家分享学习。
图2 第一次认识的食管表皮样化生的病例
A（HE×100）鳞状上皮表面见一层角化
B（HE×200）显示角化下面颗粒层
食管表皮样化生
病理与内镜特征
食管表皮样化生又称食管白斑、食管角化症。最初于1997 年，Nakanishi等报道了类似的病理学特征，称之为「表皮化」。在食管癌的手术切除标本中，检测到一个不规则形状的区域未被Lugol碘染色。2006 年Fukui等报道了1例位于胃食管交界处近端具有表皮样化生特征的小病变，这是最早的一篇报道，同时描述了内镜和病理表现。
食管表皮样化生常位于食管中远端，中老年女性略多。在Ezoe等[1]的病理研究结果中，这些病例内镜下有共同的特征：界限清晰，略高的白色扁平隆起，半透明鳞片状或粗糙的表面，未见Lugol碘染色及粉红色征，窄带成像内镜（NBI）未显示褐色区域，微血管不清晰或不可见。
图3 出自《胃肠诊断图谱Ⅰ上消化道》
病理活检表现为鳞状上皮增生及角化不全，经常伴有炎症反应。表皮样化生的黏膜与周围食管黏膜界限清楚，有时陡然分界，增厚的基底层、伴有泡状细胞的棘层中间带及表面角化不全层这三层细胞之间一般会有清楚的界限，最突出的特征是颗粒细胞层显著。
图4
A（HE×40）低倍镜下鳞状上皮呈波浪状、乳头状增生，与正常鳞状上皮界限清
B（HE×100）表皮样化生部分与正常鳞状上皮陡然分界
C（HE×200）增厚的基底层+突出的颗粒细胞层+表面角化不全层
图5 出自《消化道黏膜病理活检解读（第2版）》
发病机制探究
食管表皮样化生的病因尚不清楚，文献报告最常见的两大原因是吸烟和饮酒[2]，但长期慢性刺激似乎与之有关。因为报道的许多病例都有食管远端狭窄及潴留所致的动力紊乱，所以推测是某种炎症修复过程引起了类上皮化生。事实上，广泛的黏膜白斑可见于硬皮病及远端食管狭窄的患者。
Taggart等[3]研究结果表明，在非BE患者中，食管白斑与鳞状细胞异型增生/鳞状细胞癌之间具有相关性；或者说至少在非BE患者中，食管白斑与口咽白斑具有相似的危险性及癌变潜能。
有报道称靶向二代测序显示食管表皮样化生和食管鳞状上皮肿瘤之间存在共同的基因改变，这表明食管表皮样化生可能是一种潜在的前驱病变，其进展可以通过TP53突变来预测[4]。然而缺乏长期预后数据，进展风险的大小评估尚不清楚。
图6 出自《外科病理鉴别诊断图谱：消化系统》
相关鉴别诊断
食管中的黏膜斑块相对常见，这是一个广义的概念，包括了很多病变，其中以糖原性棘皮病最为常见[5]。食管表皮样化生在内镜下主要表现为食管白斑，缺乏典型的临床表现，病理特征显示增生上皮、突出的颗粒细胞层和局部角化不全症。
不同病因均可引起类似的黏膜改变，这些黏膜改变有时内镜下表现还与浅表食管癌相似。狄连君等[6]报道了一例类似食管表皮样化生的食管浅表癌，可见必须对这种病变给予足够的重视，并认真排除各种可能的病因后结合病理活检进一步证实诊断。由于有报道邻近的食管黏膜可出现异型增生，并有可能发生鳞状细胞癌，因此应密切随访观察或内镜下切除或消融[7-9]。
遇到的食管活检有时就是单纯的表皮样化生，也可合并低级别或高级别上皮内瘤变，有时也可能在附近的食管黏膜发现高级别上皮内瘤变和/或鳞状细胞癌。
图7（遵义医科大学附属医院 狄连君教授提供）
A 距门齿28 cm，表面结构粗糙，似食管表皮样化生
B 窄带成像技术(NBI)内镜表现出明显的白色的羽状的区域
C 放大NBI显示白色不透明区域见非典型的B1型上皮内乳头毛细血管环（IPCL）
D 病理活检结果为食管高分化鳞状细胞癌
鉴别诊断：
（1）食管表面过度角化和角化不全 除此以外没有食管表皮样化生的其他病理特征。
（2）鳞状上皮乳头状瘤或乳头状增生 表皮样化生有时表面也呈乳头状改变，但鳞状上皮乳头状瘤的乳头中央可见纤维血管轴心。
（3）高级别鳞状上皮内瘤变 单纯的食管表皮样化生的鳞状细胞应该分化成熟，细胞无异型性，类似正常皮肤的鳞状上皮。当鳞状细胞开始出现核大、深染、有异型时，要注意出现鳞状上皮内瘤变。最重要的是有些高分化的病变，细胞异型性小且极性好，极其类似分化成熟的鳞状上皮，这时出现角化珠是一个重要的诊断线索，有时的确鉴别困难，一定要提高警惕。当然也要防止不认识这类病变时，看到表面过度角化和增生核大的棘层就轻易过诊为高级别鳞状上皮内瘤变。
图8
A（HE×200）典型的食管表皮样化生
B（HE×200）表皮样化生伴低级别（基底层一些细胞核大深染，可见核分裂）
C（HE×200）表皮样化生伴高级别（细胞增生极向紊乱，可见核分裂及角化珠形成）
图9
A（HE×100）食管表皮样化生表面鳞状上皮乳头状增生
B（HE×40）食管鳞状上皮乳头状瘤
C（HE×200）食管高分化鳞状细胞癌（此图为活检表浅部分）
总结
6月份我发过一些食管活检图片，一听大师挑取了其中10张图做成PPT发到微信群做投票测试了，其中6张是食管表皮样化生伴或不伴低级别/高级别上皮内瘤变，大家意见分歧不小。虽然有研究指出关于食管表皮样化生与食管鳞癌之间存在一些关联，但食管表皮样化生是否为食管鳞癌的前驱病变尚未得到确切证实，现有报道这种病变可能具有癌前病变性质。所以当诊断该病变时，我们应当提醒内镜医师对患者进行定期随访，动态观察黏膜病变的形状、大小以及病理变化谱系。充分的随访不仅应关注内镜下的白斑区域，还应包括周围的背景黏膜。
中国很多地方是食管癌高发区，很多医院开展了上消化道早癌普查项目。我国人口基数大，临床诊疗信息详实，又有长期完整的随访资料，希望大家一起积极努力，进一步总结分析临床及病理资料，充分认识此类病变，做到不误诊、不漏诊，为患者得到正确的治疗提供有力的证据。期待将来能有更充分的临床随访及分子学资料来明确此类病变的发生发展过程！
参考文献：
[1] Ezoe Y, Fujii S, Muto M, Ochiani A, Ohtsu A. Epidermoid metaplasia of the esophagus: Endoscopic feature and differential diagnosis. Hepatogastroenterology.2011;58(107–108):809–13.
[2] Singhi AD, Arnold CA, Crowder CD, Lam-Himlin DM, Voltaggio L,Montgomery EA. Esophageal leukoplakia or epidermoid metaplasia: A clinicopathological study of 18 patients. Mod Pathol. 2014;27(1):38–43.
[3] Taggart M, Rashid A, Abraham S. Esophageal leukoplakia: risk factors and relationship to squamous neoplasia. Mod Pathol.2010;23:170A（Abstract749）.
[4] Singhi AD, Arnold CA, Lam-Himlin DM et al. Targeted next-generation sequencing supports epidermoid metaplasia of the esophagus as a precursor to esophageal squamous neoplasia. Mod Pathol 2017;30:1613–21.
[5] Tsai SJ, LinCC, Chang CW, et al. Benign esophageal lesions: endoscopic and pathologic features［J］.World J Gastroenterol, 2015,21(4):1091-1098.
[6] Lianjun Di, Kuang-I Fu, Xuemei Liu, Rong Zhu,Bigung Tuo* . Superficial esophageal squamous cell carcinoma resembling epidermoid metaplasia of the esophagus. GIE（2018）88:3
[7] Ma C, Limketkai BN, Montogomery MD. Recently highlighted nonneoplastic pathologic entities of the upper GI tract and their clinical significance. Gastrointest Endosc. 2014;80(6):960–9.
[8] Fukui T, Sakurai T, Miyamoto S, et al. Education and imaging. Gastrointestinal: Epidermal metaplasia of the esophagus. J Gastroenterol Hepatol.2006;21(10):1627.
[9] Ezoe Y, Fujii S, Muto M, Ochiani A, Ohtsu A. Epidermoid metaplasia of the esophagus: Endoscopic feature and differential diagnosis. Hepatogastroenterology.2011;58(107–108):809–13.
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