2018年AACR年会已于4月14在美国芝加哥正式拉开序幕，今年的主题为“Driving Innovative Cancer Science to Patient Care”。在4月16日下午的口头汇报环节中，由吴一龙教授领衔的nivolumab中国NSCLC注册临床研究CheckMate -078重磅发布，这是中国专家在AACR大会上的第一个口头报告，研究结果显示：与多西他赛相比，nivolumab在主要终点总生存期（OS）上表现出具有统计学意义的显著获益优势（OS；HR 0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。不同PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型的患者均观察到OS获益。此外，在另外两项次要终点，客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（mDOR）上，nivolumab也显示出较多西他赛更好的效果（nivolumab和多西他赛组的ORR分别为17%与4%；mDOR分别为‘尚未达到’和5.3个月）。CheckMate -078研究是nivolumab用于中国人群的首次大型研究报道，该研究的成功，标志着中国NSCLC即将迈入免疫治疗新时代。
背景
肺癌是我国第一高发恶性肿瘤，晚期患者居多，整体预后仍较差。肺鳞癌和驱动基因阴性非鳞NSCLC化疗已经达到瓶颈期，中位PFS 6个月左右，中位OS不超过15个月，临床亟待新的治疗模式。
随着2015年免疫检查点抑制剂nivolumab在肺癌领域的获批，晚期NSCLC开启了免疫治疗新时代。针对肺鳞癌的CheckMate-017研究，纳入患者272例，与多西他赛比较，nivolumab显著提高ORR（20%对比9%，P=0.008），延长PFS（3.5个月对比2.8个月，HR0.62，p<0.001）和OS（9.2个月对比6个月，HR0.59，p<0.001）。针对非鳞NSCLC的CheckMate-057研究，纳入患者582例，nivolumab较多西他赛明显提高有效率（19%对比12%，P=0.02），中位OS显著延长（12.2个月对比9.4个月，HR0.72，p<0.001），且nivolumab耐受性更高。
目前在我国， NSCLC二线治疗代表性药物为多西他赛、培美曲塞和厄洛替尼，总体生存期6~8个月，低于免疫药物二线治疗1年左右的生存期。人们期待免疫肿瘤治疗药物能在中国尽快完成三期临床研究，早日上市造福肺癌患者。
CheckMate-078研究设计
多中心、随机III期研究CheckMate-078，在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较nivolumab与多西他赛的疗效和安全性。该研究主要选择在中国（n=451）进行，同时入组少量俄罗斯（n=45）和新加坡（n=8）患者。不限制病理类型，肺鳞癌或非鳞NSCLC总计入组504例，2：1随机分入nivolumab组或多西他赛组。PD-L1表达（<1% 或≥1%）、病理学类型（鳞癌和非鳞癌）作为分层因素。考虑到中国患者自身特点，未固定剂量给予nivolumab，具体给药方案：每两周静脉注射nivolumab 3 mg/kg（n=338），每三周静脉注射多西他赛75 mg/m2 (n=166)，治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性。主要终点总生存期（OS）。次要终点ORR、PFS、TTP、亚组有效性、治疗相关不良事件发生率和通过肺癌症状量表(LCSS)评估的疾病相关症状恶化率。
研究结果
OS方面完胜化疗
与多西他赛相比，nivolumab在主要终点总生存期（OS）上表现出具有统计学意义的显著获益优势（OS；HR 0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。不同PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型的患者均观察到OS获益。
ORR、mDCR和PFS均优于化疗
客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（mDOR）上，nivolumab也显示出较多西他赛更好的效果，nivolumab和多西他赛组的ORR分别为17%与4%；mDOR分别为‘尚未达到’和5.3个月。
在PFS方面，两组PFS均为2.8个月，PFS曲线在3个月后开始分离，与化疗相比，nivolumab使疾病进展风险降低23%（HR 0.77；95% CI：0.62~ 0.95；p=0.0147）。
不同病理类型及PD-L1表达水平均可从nivolumab获益
与多西他赛相比，在肺鳞癌中，OS的风险比（HR）为0.61（95% CI：0.42~0.89），在非鳞NSCLC中，OS的HR0.76（95% CI：0.56~1.04）。
在PD-L1表达水平<1%和≥1%的患者中，OS的HR分别为0.75（95% CI：0.52~1.09）和0.62（95% CI：0.45~0.87）。
nivolumab获益和安全性无种族差异
nivolumab对比化疗，显示出显著的生存获益，mOS分别为12.0 vs 9.6个月，（HR= 0.68, 97.7% CI ：0.52-0.90）。在有效率方面，nivolumab二线治疗西方NSCLC患者ORR 19%~20%，治疗东方人群ORR17%，在数值上几乎无差异。
nivolumab组3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组（分别为10%和47%）。nivolumab组因3-4级TRAE停止用药的患者比例为（3%），同样低于多西他赛组（5%）。CheckMate-017和-057研究中nivolumab3-4级不良反应发生率为7%和10.5%，CheckMate-017因毒性停药率为3%。因此nivolumab总体3~4级不良反应发生率在7%~10.5%，无东西方人种差异。
研究结论
在既往接受铂类化疗的晚期NSCLC患者中，nivolumab与多西他赛相比，表现出显著的OS，PFS和ORR获益。 CheckMate-078是首个在中国患者群体中评估nivolumab疗效和安全性的研究，与CheckMate -017/-057研究的结果一致。
2015年PD-1抑制剂nivolumab首次在肺癌治疗领域获批，免疫治疗已经改变了国际上肺癌治疗的思路和实践。另外，免疫治疗能带来长期获益，CA209-003 研究的5年随访数据显示，接受nivolumab治疗的经治晚期NSCLC患者的5年总生存率可达16%，且涵盖的是不同PD-L1表达水平以及肿瘤组织学类型（鳞癌和非鳞癌）。随着CheckMate-078大型Ⅲ期研究结果的公布，与化疗相比，免疫治疗药物nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括OS及ORR、mDOR和PFS，而且其阳性结果与国际大型临床研究CheckMate-017和-057结果一致。因此，相信 nivolumab很快会在中国上市，惠及中国患者。
（部分数据源于BMS新闻资料）
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