春天已来，PD-1抑制剂在经治NSCLC患者中生存获益的首个中国证据

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，中国肺癌的发病率和死亡率也都居所有癌症之首。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%。靶向药物使晚期NSCLC患者的生存期得到显著改善，但也仅限于具有特定基因突变的患者。无驱动基因的患者含铂化疗中位生存只有约10个月，一线治疗失败后多西他赛治疗只能轻度延长生存，而且化疗副作用让患者难以承受。近年，免疫治疗的迅猛发展为晚期NSCLC患者进一步改善生存带来了希望。特别是，有关PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）在NSCLC患者中的CheckMate系列研究近期连番告捷，生存获益完胜化疗，已有望使NSCLC成为一种慢性病。

4月16日，在美国芝加哥举办的美国癌症研究学会（AACR）2018年会的“免疫肿瘤临床研究最新进展”环节，nivolumab的CheckMate-078结果由该研究首席研究者、广东省肺癌研究所及广东省人民医院终身主任吴一龙教授在口头报告中公布，这项以中国人群为主的关键、随机Ⅲ期研究，使nivolumab成为首个为中国经治NSCLC患者带来生存获益的PD-1抑制剂。这也是中国研究者首次在AACR大会上进行口头报告。

CheckMate-078研究：与化疗相比，nivolumab能够显著改善包括生存期在内的多项研究终点

CheckMate-078是一项多中心、随机Ⅲ期研究，比较了nivolumab与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究主要在中国进行，共入组504例鳞状和非鳞NSCLC患者（451例来自中国，45例来自俄罗斯，8例来自新加坡），包括PD-L1表达水平<1%和≥1%的患者，随机每两周静脉注射nivolumab 3 mg/kg（n=338），或每3周静脉注射多西他赛75 mg/m² (n=166)，治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

主要终点为总生存期（OS），包括与国际研究CheckMate-017和CheckMate-057的OS结果进行一致性评估。次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）、亚组有效性、治疗相关不良事件发生率和通过肺癌症状量表（LCSS）评估的疾病相关症状恶化率。

去年11月，该研究由于nivolumab组较对照组的显著OS获益而得以提前结束。本次公布的最终结果显示：

与多西他赛相比，nivolumab在主要终点OS上具有显著获益（HR 0.68，97.7%CI：0.52~0.90，P=0.0006）；

不同肿瘤组织学类型患者中OS一致获益：鳞状NSCLC患者中的HR为0.61（95% CI：0.42~0.89），非鳞NSCLC患者中的HR为0.76（95%CI：0.56~1.04）；

不同PD-L1表达水平患者中OS一致获益：PD-L1表达水平<1%和≥1%患者中的HR分别为0.75（95% CI：0.52-1.09）和0.62（95% CI：0.45-0.87）；

nivolumab组的ORR和中位持续缓解时间（mDOR）也较多西他赛更佳（nivolumab和多西他赛组ORR分别为17%与4%；mDOR分别为‘尚未达到’和5.3个月）；

与化疗相比，nivolumab使疾病进展风险降低23%（HR 0.77，95%CI：0.62~0.95，P=0.0147）。

此外，CheckMate-078研究还显示，nivolumab组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于多西他赛组（分别为10%和47%）；因3~4级TRAE停止用药的患者比例（3%）也同样低于多西他赛组（5%）。

中国证据与国际接轨

CheckMate-057和CheckMate-017是两项独立的国际Ⅲ期临床研究，分别评估了在既往含铂两药化疗期间或化疗后进展的非鳞NSCLC（-057）和鳞状NSCLC（-017）患者的生存期。对两项研究长期生存数据的汇总分析显示，nivolumab治疗组患者3年总生存率17%，两倍于多西他赛治疗组。

CheckMate-078中的受试者约90%来自中国，是第一项在中国开展的Ⅲ期免疫肿瘤（I-O）注册临床试验，而nivolumab也是第一个在中国人群中显示出生存获益的PD-1免疫检查点抑制剂。其在包括生存期在内的多项终点疗效指标上均较化疗全面获益，安全性也更好，结果与国际大型临床研究CheckMate-017和CheckMate-057结果一致。

肺癌未满足治疗需求的解决之道

在中国，大多数肺癌患者在确诊时已为晚期，对于这些患者，获得生存获益至关重要，存在巨大的未被满足的治疗需求。无论是CheckMate-017、057，还是CheckMate-078，nivolumab均显著延长了患者生存。同时，在不同PD-L1表达水平与肿瘤组织学类型患者中均观察到nivolumab的生存获益，安全性也好于化疗。

得益于CheckMate-017和CheckMate-057这两项国际大型临床研究，nivolumab已在全球大部分国家及地区成为NSCLC的二线标准治疗。在CheckMate -078 研究提前到达终点后，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）已受理了百时美施贵宝对于nivolumab的上市申请，其目标适应证为经治非小细胞肺癌（NSCLC）。

春天已来，花已开。随着CheckMate-078研究关键证据的获得，nivolumab将有望成为中国经治非小细胞肺癌患者的首个免疫治疗选择。

感谢吴一龙教授审校！

（部分数据源于BMS资料）