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4月AACR全体大会，免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌一线治疗的最佳用药选择之争，再引风潮
曾历Ⅲ期研究失利的BMS、稍晚入局的罗氏，与唯一获批一线的默沙东，在晚期一线阵地上奋争版图，阿斯利康静待Mystic柳暗花明，ASCO数据接力即将来临
研发与支付的不菲成本需转化为患者更多获益，依赖更优标记物筛选还是更多药物联用
免疫治疗快速演进的未来，随CFDA对国际国内PD1药物批准进程的加快，正向中国肿瘤治疗界走来
今年AACR年会全体大会，一线非小细胞肺癌迎来三大PD-1/PD-L1抑制剂各自的联合用药研究汇报，同时两篇新英格兰杂志上发表的文章以更深度的细节公布了默沙东和BMS各自的临床数据。免疫检查点疗法在非小细胞肺癌一线治疗中的应用策略革新、最佳PD-1疗法之争再度成为热评。由于几大研究数据可圈可点，肺癌治疗界感受到的是满满的希望。
然而，在过去的两年间，虽然二线、三线治疗四大药企各有所斩获，但一线肺癌市场却只有默沙东一面旗帜。BMS和阿斯利康都经历了免疫疗法对照化疗的III期失利结局、投资者信心的下调。“赢家”默沙东则借助KEYNOTE-021G联用试验成功带来的加速批准，开始在最前沿市场取代经典化疗方案，改变着无驱动突变的一线非鳞非小细胞肺癌的治疗规则。罗氏的Tecentriq鸡尾酒组合则凭借今年AACR展示的主要数据，在本月初获得FDA的优先审评资格。
因此在2017年财报公布时，大家发现尽管BMS的Opdivo仍然是销售量第一的PD-1药物，但Opdivo和Keytruda的销售额差异正迅速缩小，Keytruda的销售额增长率达到172%，其中美国销售额的60%来自于肺癌市场。短小精悍的KEYNOTE-021G研究功不可没，对默沙东的意义可能超越了曾是一线肺癌敲门砖的KEYNOTE-024单药研究。
究竟默沙东是靠实力还是更稳健的联用策略占据着一线市场，其他三家药企各自的“PD-1/PD-L1 X”方案能否带给他们转机，我们在ASCO前为大家回顾本次AACR涉及的三家一线肺癌数据，并尝试展望他们将如何给非小细胞肺癌当前与未来的一线治疗带来颠覆性改变。
默沙东KEYNOTE-189试验
一线肺癌的治疗版图长期是化疗占据，但一直以来化疗方案带来的生存获益只有数月时间。去年Keytruda借KEYNOTE-021G的II期对照数据，获得无PD-L1表达水平限制的一线非鳞肺癌加速批准，才初步改变了一线的格局，但这项II期研究不仅人数少，也未能明确显示生存期的获益，尽管FDA据此批准了该方案的一线肺癌治疗，默沙东在欧洲的适应症扩展申请去年还是以自动撤回告终。
KEYNOTE-189 III期验证性试验，在设计上沿用了KEYNOTE-021G的框架，验证Keytruda联合化疗（培美曲塞 卡铂）对一线非鳞癌NSCLC患者的疗效，较对照组（安慰剂 培美曲塞 卡铂）的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）优势，以及安全性、生存质量数据。
KEYNOTE-189成功捍卫了KEYNOTE-021G的阳性结论。021G的联用组在较小的样本量下可以让56%的一线非鳞癌NSCLC患者实现客观缓解，中位无进展生存期19个月，而化疗组仅有31.7%的患者实现缓解，中位无进展生存期8.9个月。采用随机对照的KEYNOTE-189研究同时达到了总生存期、无进展生存期的主要终点，也有明显更高的客观缓解率，更进一步地，可以在所有亚患者群中都观察到生存获益。
其中最引人注目的是总生存期的提高。虽然Keytruda 化疗组的中位生存期还未达到，但69%的联用患者在用药1年后仍然存活，而化疗组一年生存率只有49%，中位生存期11.3个月。ORR的差异更加明显，47.6%比18.9%。共16个国家、100多家中心的600余位患者参与了这项研究。
这样显著的疗效结论，巩固了Keytruda当前在肺癌领域的治疗地位。主要研究者Leena Gandhi博士也成为肺癌肿瘤免疫治疗界的核心人物之一，会后两周就被立志要在IO领域奋起直追的礼来招募到肿瘤免疫研发部担任当家花旦。
Gandhi博士这样总结了KEYNOTE-189研究的意义：“Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂可能成为转移性非小细胞肺癌一线患者新的标准疗法，而且这一疗法将不再区分患者的PD-L1表达状态。”安全性方面，Gandhi表示，除了很少部分患者出现的肾毒性，“Pembrolizumab联合化疗似乎并不加重免疫毒性或化疗本身的毒性”。
事实上，KEYNOTE-189研究中，Keytruda与化疗的联合，并未导致比化疗更多的3-4级毒性（67%比66%），但副反应导致的治疗终止率高于化疗组（28%比15%）。所幸联用组与化疗组副反应导致的死亡比率没有差别。大多数专家并没有从安全性的角度对189研究产生太多顾虑。
这项研究也允许研究组与对照组之间的交叉治疗（crossover）：在化疗组患者中，50%的患者已经在off-study后接受了PD-1/PD-L1抑制剂的治疗（占化疗组ITT / Intention-To-Treat患者数的41%）；而在联合用药组，有46% off-study的患者接受了后续的治疗（占联合用药组ITT患者数的31%）。Gandhi博士表示这样高的crossover水平并没有妨碍Keytruda联合化疗的生存获益达到显著性优势，提示在一线即联合使用PD-1/PD-L1抑制剂与化疗，比较晚开始使用PD1/PDL1的效果更好。
对KEYNOTE-189的讨论式思考
Keytruda联合化疗的升级疗效能否顺利接过单药治疗在一线非鳞癌患者的接力棒？在此我们也分享下对该汇报进行现场点评的Roy Herbst教授提出的重要思考和设问：
1. 这个研究的结论将适用于哪些患者？
—— Herbst认为，从PFS最大获益的角度来看，对于具有驱动基因改变的肺癌患者，免疫检查点抑制剂的效果还需进一步研究的证实，靶向抑制剂的价值还是相当明确的；
—— 对于无驱动基因突变，PD-L1表达（TPS/Tumor Proportion Score评分）<50%的一线非鳞癌患者，Keytruda联用化疗是目前最好的方案；
—— 但对于TPS≥50%的无驱动基因突变的非鳞癌患者，正在进行的临床试验结果提示，一线使用Keytruda单药，进展后再使用化疗，与一线直接应用Keytruda联合化疗，可能会获得相近的PFS效果。他建议视临床情形和毒性考量而定。
所以Herbst认为尽管KEYNOTE-189的阳性结论没有依赖PD-L1表达水平，对于患者个体来说，PD-L1水平的检测仍然是有意义的。以上讨论基于的研究细节，发表在今年1月的Nature杂志上：Nature. 2018 Jan 24, 553(7689);446-454。
特别值得关注的是，在AACR会议前，Keytruda单药的另一项一线非小细胞肺癌III期研究KEYNOTE-042也宣布达到了总体生存期的终点。我们对细节尚不得而知，但这是一项不区分鳞癌／非鳞癌组织学类型的研究，仅要求入组患者的PD-L1 TPS表达水平≥1%，而且也允许化疗组患者在疾病进展后转到Keytruda治疗组（crossover）。
由于KEYNOTE-042的设计包括对不同PD-L1表达水平的患者群都进行两组间OS显著性的分析，当PFS的数据成熟时，我们可以进一步判断Herbst教授的建议是否合理。
2. 下一步的关注点和改善空间应该在哪里？
PFS是所有疗法重要的预后指标，Keytruda 化疗能在一线患者中实现34%的一年无进展生存率，因此还有很大的提升空间。
另外，Gandhi博士在接受采访时也表示，KEYNOTE-189试验中观察到的较大PFS绝对值差异（中位PFS 8.8个月比4.9个月）可能与对照组的疗效差于历史对照有关。
Herbst本人的建议可能代表了一部分肺癌专科医生的想法：
—— 将这一疗法以辅助治疗(adjuvant)和新辅助治疗(neoadjuvant)的方式应用于更早期阶段的患者
—— 与血管生成抑制剂联用（下篇将讨论采用了这一思路的罗氏鸡尾酒方案）
—— 探索该疗法敏感性和耐药机制相关的生物标记物、基础研究
—— 探索更个体化的免疫治疗组合方案，包括有或无化疗药物的组合
—— 探究这一疗法在其他肺癌亚型中的疗效
对于PD-1联合化疗是否也可以提升一线肺鳞癌疗效的问题，AACR后KEYNOTE-407已给出了回答。趁ASCO口头报告数据发布前，默沙东已经通过新闻稿提前更新了这项III期研究的主要发现。5月3日407研究宣布已达次级终点ORR，且默沙东已基于这些数据向FDA提交了sBLA。彼时大家莫不唏嘘ORR数据竟已能让FDA接纳，随后却在5月20日看到了真正的重磅消息——KEYNOTE-407研究，Pembrolizumab与卡铂-紫杉醇或微蛋白紫杉醇联合作为转移性非小细胞鳞癌的一线治疗，已达到两个主要终点，联用方案的OS与PFS均较化疗有显著性优势。
由于KEYNOTE-407研究的ASCO摘要在疗效评估上仅纳入了进行ORR分析的患者数据，我们在此只做一简要预览。
鳞癌患者通常应用与非鳞癌患者不同的一线化疗方案，KEYNOTE-407研究选用的是卡铂-紫杉醇或卡铂-微蛋白紫杉醇。Keytruda 化疗的试验组客观缓解率为58.4%，而化疗组的客观响应率为35.0%，两臂差异虽然不如189研究的悬殊，但p值为惊人的0.0004。同时，该研究通过Kaplan-Meier曲线对疗效持续时间进行了估计，Keytruda 化疗的6个月以上持续响应率预计为65.8%，而化疗组预计为45.6%。在不良反应方面，Keytruda 化疗对并未对入组的一线鳞癌患者带来更多的严重副反应：Keytruda 化疗的3-4级不良反应率为64.4%，而化疗组更高，为74.5%。这是较为特殊的一点，相信口头报告中会有所讨论。
默沙东很少采取这种略显急促的试验更新方式，但一线肺癌的巨大市场足够让默沙东为此破例，407研究的成功可能可以带来额外25%-30%的肺癌市场。另外也有一个原因是明确的，在肺癌试验中保持全胜战绩的默沙东同样需要具足够优势的数据守住江山。KEYNOTE-407研究的ASCO口头报告非常值得期待。
罗氏IMpower150试验
罗氏刚刚在ASCO摘要里更新了IMpower150试验的数据，这项针对一线非鳞NSCLC的Ⅲ期三臂随机对照研究的总体生存期数据接近成熟，而患者群与KEYNOTE-189也比较接近：
Tecentriq联合Avastin-卡铂-紫杉醇的B臂方案，相对Avastin-卡铂-紫杉醇的C臂方案，在无EGFR、ALK驱动基因突变患者生存期上的风险比值是0.78（95%Ci: 0.64, 0.96），两臂中位生存期分别是19.2个月和14.7个月。
B臂的无驱动突变患者37%的人实现了1年内无进展生存状态，而不加Tecentriq的对照组同类患者只有18%可以达到1年内无进展生存。两组的客观缓解率分别是64%和48%。在B、C两臂的中位无进展生存期上，罗氏的鸡尾酒疗法并没有产生足够悬殊的绝对值差异，但统计显著性非常明确（8.3个月比6.8个月，HR 0.62，p<0.0001）。
罗氏早在12月报告的初步结果就已抬高了大家对Tecentriq未来肺癌市场的期待，IMpower150 B臂的1年无进展生存（PFS）率是37%，如果我们做个不严谨的跨研究比较，这甚至超过了KEYNOTE-189研究今年报告的结果（34%）。这曾使得罗氏的市值在一个交易日内增长了120亿美元。尽管罗氏的用药方案更为复杂，这样的结果的确引人注目。
随着IMpower150研究的总体生存期数据在今年3月达到显著性终点，罗氏在本月初顺利递交了针对一线非鳞非小细胞肺癌的补充生物药新药申请（sBLA），并获得了优先审评资格，FDA的审批决定日期（PDFUA）在9月5日前。
IMpower150数据在患者亚群分析上提供了丰富的信息，并且证明了四药联用实现的PFS延长并未局限于无驱动基因突变的患者。这体现了罗氏在试验设计上擅长探索多可能性，争取更广审批机会的策略，并且也反映了在sBLA申请批准的范围中。我们先重点关注下生成了sBLA数据的IMpower150 B、C两臂。
首先，IMpower150是在EGFR突变或ALK重排患者的数据是突破性的。此前，曾有临床试验探索过PD-L1/PD-1单药对EGFR/ALK基因异常肺癌患者的疗效，结果都不尽如人意。目前大多数IO的临床试验排除这类患者的入组。
IMpower150的B、C两臂共有108位（14%）是EGFR/ALK异常患者，入组条件明确为是不能耐受相应靶向药或使用靶向药后疾病进展。在B臂的EGFR/ALK异常患者相对C臂同类患者降低了41%的疾病进展或死亡风险(PFS HR 0. 59, 95% CI: 0.37-0.94)，这意味着和同一研究里无驱动基因突变患者的获益程度持平甚至更好。
ASCO的摘要数据更新显示，C臂EGFR/ALK 患者群的中位生存期为17.5个月，好于无驱动基因突变的C臂患者群。而B臂EGFR/ALK 患者的中位生存期还未达到中位。
不过AACR汇报现场，点评专家Gainor教授对驱动突变患者的数据进行了进一步探讨，指出108位患者中有18%的ALK 患者也被发现同时存在EGFR突变，通常这两种基因异常不同时存在，这可能是低概率事件，也可能来自于检测方法的假阳性。
我们注意到这些驱动基因突变患者已相当于在接受二线治疗，所以尽管该项试验入组的EGFR/ALK 患者数量不多，相信接下来靶向耐药的肺癌患者也不再是免疫治疗的禁区。期待未来能有对这些驱动突变患者临床特征、具体耐药情况、曾用靶向药的进一步讨论。
第二个亮点是，提出了效应T细胞基因标志表达水平（简称Teff/T effector gene signature）可能是对Tecentriq-Avastin-卡铂-紫杉醇的疗效有预测价值的生物标记物。
Teff的分析仅在无驱动基因改变的患者中进行。IMpower150试验的B、C两臂中，Teff高表达和低表达的患者各占43%和57%。从中位无进展生存期来看，高水平Teff的患者群接受含Tecentria的四药方案较三药方案风险降低49%，而低水平Teff患者风险降低仅24%。
该试验也同样对PD-L1 IHC水平与疗效的相关性进行了详尽分析，发现使用Teff水平对患者进行分层后，对患者群PFS风险的预测性接近于PDL1 IHC检测。而无论PDL1或Teff表达水平如何，含有Tecentriq的B臂方案都可以观察到较C臂更显著地降低患者的疾病进展或死亡风险。
ASCO摘要带来的生存期数据更新给这个新兴标志物蒙上了一层不确定性：
从生存期来看，Teff高表达患者接受四药方案较三药方案可以降低17%的死亡风险，但不具有统计学显著性（HR 95% CI: 0.59, 1.17）；而Teff低表达患者接受四药方案较三药方案可以降低23%的死亡风险，虽然同样不具有统计学显著性（HR 95% CI: 0.60, 1.02）。同样是总体生存期来看，高PDL1表达水平组却可见到较低表达水平组风险比率的更多改善。
看来Teff的预测价值还需要在Tecentriq或其他PD-1/PD-L1抑制剂相关的研究中经受更多数据的检验。如果在PFS、OS的预测上可以提供更具一致性的结论，相信罗氏得天独厚的检测实力能很好利用这个标记物。
第三个亮点是，IMpower150研究中，在基线状态存在肝转移的患者（占入组患者的14%），B臂方案较C臂更显著地改善患者预后，这一趋势甚至比无肝转移的患者更明显。这对晚期肺癌肝转移患者是重大好消息。
对IMpower150的讨论式思考
罗氏的四药疗法是否提供了足够显著的疗效提升？在IMpower150的OS数据成熟之际，我们对这个四药三臂的复杂试验也可以进行一些更深入的思索。
在联用Tecentriq-化疗的A臂中，中位总体生存期初步数据是17.9个月（12月公布），而Tecentriq-化疗-Avastin的联合(B臂)则让总体生存期延长到了19.2个月。这两组都好于Avastin-化疗组(C臂)的14.7个月。
我们可以看到B臂相对于A臂的优势即使存在统计学显著性，似乎不够有说服力。而同时，加入Avastin使得副反应所致停药比率从14%上升到33%。有投资分析师认为，两组间OS 1.3个月左右的微弱优势，不足以平衡明显升高的副反应负担和更高的药品费用。
此外，罗氏团队自己也指出，将Avastin-卡铂-紫杉醇的方案替换为Tecentriq-卡铂-紫杉醇，暂时没有产生具有统计学显著性的OS优势。
从试验的终点看来，关键差异仍在于atezolizumab的加入能否提升Avastin-化疗的疗效。FDA对这一sBLA给予的加速审批也意味着对四药联合数据的初步接纳。
Avastin一度是罗氏的关键肿瘤产品，随着生物类似物的审批，Avastin的销量受到明显挑战，如果四药方案顺利获批，将对Avastin的销量实现一些补偿。希望接下来更加成熟的OS数据，可以给罗氏的sBLA的审批助阵。
这些研究的积极结论也指向了显而易见的科学命题，比如血管生成抑制剂对免疫反应的促进作用几何，化疗联合免疫检查点抑制剂是否可以引发或促进更强的免疫反应。期待更多的转化研究发现与讨论。
Tecentriq在一线肺鳞癌的入局取决于另一项正在进行的Ⅲ期研究IMpower 131结果，方案是卡铂-紫杉醇/微蛋白紫杉醇化疗的基础上联合Tecentriq。本次ASCO大会也将披露部分相关数据。
BMS Checkmate-227试验
让我们再来客观点评下Opdivo Yervoy组合迄今在一线肺癌的表现，以及BMS“TMB筛选”策略带来的讨论。
AACR会后，大家普遍认为Check-227的初步结果由于限定了TMB患者群才获得初步的阳性结果，没有Keynote-189激动人心，而PD-1/CTLA4策略也被认为是BMS固守自家产品线的体现。的确，策略上的分化很大程度上导致了当下数据成果的差异，但我们先引用下该研究的汇报者Matthew Hellmann博士接受AACR官方采访时的总结，来从数据之外的角度听听这个方案的独特价值：
“这是高TMB水平的一线肺癌患者不需接受化疗的一种治疗方案，可以实现比免疫检查点抑制剂单药或者化疗方案更好的疗效，且疗效具有持续性，同时可以为二线治疗保留下可用的选择（化疗）。”
BMS在关键的一线肺癌III期研究Checkmate-026冲刺失败后，不得不让位该线治疗，认真总结新的机会突破口。
Checkmate-227试验最初的设计并不包括TMB水平的检测，而是按照PD-L1表达水平分组的，随后BMS对方案进行了修改，把对比Opdivo Yervoy和化疗在高TMB水平患者中的无进展生存期作为一个新的主要终点。PD-L1表达量≥1%患者的生存期仍是另外一个主要终点。
随着FoundationOne CDx检测产品的批准和Checkmate-227试验的结果披露，肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值快速成为众多研究的热点。但BMS的决策来自于026试验和2项Opdivo Yervoy II期肺癌研究的回顾性分析，分析认为TMB可独立于PDL1表达水平预测疗效，而且患者的肿瘤基因组突变率达到9-10mut/Mb基本为最佳临界点，故此确定10mut/Mb以上即为高突变负荷。
尽管这听起来让Checkmate-227研究的分析较为复杂，但我们可以想见，Opdivo Yervoy如果在高TMB的一线非小细胞肺癌患者群结果足够好，申请初步批准也是完全可行的，而FoundationOne的TMB检测将作为BMS申请这一关键适应症的伴随诊断方法。
Checkmate-227研究中，由于最初方案不包括TMB检测，仅58%的患者有足够的样本产生TMB数据，这些患者中44%是10mut/Mb以上的高TMB状态。为验证这44%的TMB已知患者是否有效代表了整个试验患者群，研究者们对比了TMB已知患者和所有完成随机化分组的患者在两种疗法下的无进展生存期，认定这个亚群在治疗反应上相对于全体受试者的偏倚很小，而且细节值得玩味：
—— 在所有完成随机化分组的患者中，Opdivo Yervoy组一年无进展生存患者是31%，化疗组一年无进展生存患者仅有17%，风险系数0.83（95%CI: 0.72, 0.96）
—— TMB数据可测量患者中，Opdivo Yervoy组一年无进展生存患者占32%，化疗组一年无进展生存患者仅有15%，风险系数0.82（95%CI: 0.68, 0.99）。
这样看来，在Checkmate-227的总人群中Opdivo Yervoy组合对照化疗组似乎有无进展生存期方面的优势了？不然，大部分的优势来自于高TMB的患者群。TMB高低亚组的获益差异是巨大的：
—— 以无进展生存率来比较，在高TMB（≥10 mut/Mb）患者群中，Opdivo Yervoy可以让43%的患者实现一年无进展生存，而化疗组只有13%可以实现，这是超过3倍的比例。两个治疗方案的风险比率是0.58（95%CI: 0.41, 0.81），相应的p值非常低，只有0.0002。
—— 而在低TMB患者群中，Opdivo Yervoy治疗带来的无进展生存时间相对化疗却并没有优势。两治疗方案的风险比率大于1（95%CI: 0.84, 1.35）。
高TMB患者在Checkmate-227试验的Opdivo Yervoy（O/Y）方案下展现了相对化疗方案全方位的获益优势：
45.3%接受O/Y方案的高TMB患者实现了客观响应，化疗组为26.9%；这些在O/Y方案下响应的高TMB患者疗效持续时间也明显长于化疗，68%响应O/Y的高TMB患者疗效超过一年，而同一参数在化疗组只有25%，O/Y方案组的中位响应时间还未达到，而化疗组为不够理想的5.4个月。
并不意外地，在治疗的响应深度上高TMB患者也容易在O/Y方案下实现更大幅度的肿瘤缩小。35%的高TMB患者在O/Y方案下已达到50%的肿瘤缩小，而化疗方案只能让12%的高TMB患者达到同样的响应深度。
在产生3-4级毒副反应方面，Checkmate-227试验组相对其他两个研究的试验臂，优势暂时比较明显。
一方面是由于平均用药时间短（O/Y方案组中位治疗时间目前只有4.2个月，化疗组中位治疗时间2.6个月），治疗组的3-4级不良反应出现率为31%，低于化疗组的36%，也低于罗氏及默沙东各自的联合用药研究。但对于未来可能接受较长时间O/Y方案治疗的高TMB患者群，他们在更长的观察期内出现的严重副反应频率和停药比率，本次没有进行详细报告，但是接下来值得关注。
另一方面，随着时间的推移，如果严重不良反应的出现率仍然优于罗氏及默沙东的研究，这还是能显现一线方案中施贵宝方案不联用化疗的优势，但这需要时间验证
O/Y方案对照化疗在高TMB患者的生存期数据没有作为试验的主要终点，但我们可以从高TMB患者群目前已产生中位生存期数据的两臂来稍加分析。
O/Y方案相较化疗方案的风险系数是0.79（当前的95%CI: 0.56，1.10），两臂的中位生存期分别是23个月和16.4个月，一年无进展生存率分别是67%和58%。我们可以从生存曲线上看到两臂并未悬殊地分开。汇报人Hellmann博士表示，本试验高TMB患者化疗方案组的表现似乎优于历史对照。这可能是O/Y方案在高TMB患者中生存获益不够显著的原因，但也可能与TMB本身的生物学意义、预后价值有关。不过，Checkmate-227的成败仍然取决于PDL1表达阳性患者的总生存期，让我们拭目以待。
从研究界的观点看来，TMB的价值在Checkmate-227研究中超越了Opdivo Yervoy方案能否与Keytruda 化疗方案竞逐一线市场。这项研究中的高TMB患者群PD-L1表达水平与低TMB患者群表达水平一致，而其所预测的疗效在一线非小细胞肺癌的O/Y方案中具有十分显著的优势。
对Checkmate-227的讨论式思考
Checkmate-227试验其实没有像KEYNOTE-189、407试验那样区分非小细胞肺癌的组织学类型，227试验入组患者中大约有1/3为鳞癌，2/3为腺癌。但是Opdivo Yervoy证明有效的高TMB患者群可能占NSCLC患者总数的一半，如果获批，这将是施贵宝获得的一线肺癌患者市场。
高TMB患者代表了与PDL1阳性患者完全不同的一个患者亚群，尽管它们可能都不是完美的生物标志物，但高TMB、低或无PD-L1表达的肺癌患者多了一种重要的治疗选择，其他癌种中的高TMB、低或无PD-L1表达患者也有望在未来成为IO/IO组合疗法获益的对象。比如，Checkmate-032试验在小细胞肺癌中凭TMB筛选取得的发现。
Checkmate-227研究中进行的高TMB患者筛选并不是前瞻性设定的，但在高TMB患者中PFS、ORR优势足够明确的情况下，这是一个不大不小的缺憾。希望未来的研究能够更好地验证高TMB对免疫检查点抑制剂疗效的意义，毕竟TMB的检测由于依赖基因测序，目前成本目前还是要高于PD-L1检测。
此外，阿斯利康在去年宣布Mystic试验没有达到终点之一后，通过巧妙入局III期高风险肺癌患者的巩固治疗，挽回部分市场份额，但其仍表示对Mystic的另一主要终点总生存期数据抱有希望。本次AACR阿斯利康没有重磅的肺癌数据公布，BMS展示的Checkmate-227在药物组合的设计上和Mystic试验相差无多，唯独选择高TMB患者是施贵宝的差异性所在，我们暂且对Mystic试验的预期结果保持中立态度。
结语
在不断演化的一线药物治疗体系下，这三大肺癌试验的成果有望让大部分的一线非小细胞肺癌患者更好获益于升级版的肿瘤免疫疗法。希望不菲的研究成本与多方资源的投入能最大程度转化为更多癌症患者的重大获益，效果和效率同等程度牵动着全行业的神经。
这一切中国研发界并不会缺席。来自海内外药企的PD-1药物在中国市场批准日期的临近，CSCO海外专家协会的筹备、ASCO期间多个中国本土公司研发即将进行的多个PD-1药物的数据展示，都让我们在关注国际进展的同时，深感免疫治疗更广阔的未来也在向中国的肿瘤治疗界走来。希望业界人才们能够彼此共勉。
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