药明康德/报道
今日，在线发表于《自然》子刊《Nature Medicine》的两篇论文引起了业内热议。来自知名科研机构卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）与著名医药企业诺华（Novartis）的科研人员独立发现，经过CRISPR改造的细胞，可能会成为癌症的种子！
▲两项研究指出了CRISPR基因编辑技术的一大应用风险（图片来源：《Nature Medicine》）
说起21世纪人类在生物技术领域的最大突破，或许很多人都会把票投给CRISPR基因编辑技术。这项技术能以前所未有的精准度和便捷度，让我们对基因组进行编辑。近两年的诺贝尔奖预测中，CRISPR基因编辑技术也都是热门之选。
但这项技术自诞生以来，就一直不乏争议。抛开伦理方面的讨论不谈，去年，一项发表在《Nature Methods》上的研究指出，CRISPR基因编辑可能会带来大规模的脱靶效应，带来突变风险。今年1月的另一项研究则表明，人类免疫系统可能会抑制CRISPR-Cas9基因编辑系统，影响它的工作效率。不过后续的研究发现，这两大争议并不值得担忧——前者由于证据不足，于今年4月被撤稿；后者则可以通过其他手段进行规避。
但今天，专家们是真的担心了。
▲关于CRISPR的风险已成为了爆款话题（图片来源：Endpoints官网截图）
我们知道，CRISPR基因编辑技术能在基因组的特定位置切开口子，进行编辑。而对于特定细胞来说，基因编辑的效率有高有低。这很容易理解：并不是所有的细胞都能适应CRISPR系统对基因组的剪切。而对于研究人员来说，这似乎也无伤大雅。我们只要挑出那些被成功编辑的细胞就好。只要编辑的细胞够多，我们总能找到一批高效的细胞。
然而问题就出在这个看似“无伤大雅”的环节。
由CRISPR基因编辑造成的双链DNA断裂与修复毕竟还是会给细胞带来影响。这时，细胞内由p53介导的DNA损伤反应就会启动，抑制细胞生长。来自卡罗林斯卡学院的科学家们认为，这是部分细胞无法被顺利编辑的潜在原因。反过来说，那些能够被高效编辑，并被我们人为挑选出的细胞，其中的TP53（编码了p53）基因及其通路很有可能带有缺陷。
▲健全的p53会抑制CRISPR介导的基因编辑，并抑制细胞生长与分裂（图片来源：《Nature Medicine》）
不幸的是，TP53是一条重要的抑癌基因。据估计，p53的变异与许多癌症有关，这包括了将近一半的卵巢癌、43%的结直肠癌、以及38%的肺癌。
换句话说，我们精挑细选出的“成功”细胞，TP53基因可能有缺陷，让这些细胞的癌变风险升高。
“在挑选那些靶向基因得到修复的细胞时，我们也许会不可避免地挑选到p53功能受损的细胞，”来自卡罗林斯卡学院的Emma Haapaniemi博士说道：“如果这些细胞被输入患者体内，作为基因疗法治疗遗传病，就有可能带来癌症。这为基于CRISPR的基因疗法带来了安全性上的担忧。”
▲在干细胞中，p53的失活（p53DD）看似是基因编辑所必需的（图片来源：《Nature Medicine》）
在业界，这项发现也引起了热议。在接受STAT新闻专访时，CRISPR Therapeutics的首席执行官博士认为这些数据“看似可信”，并指出“我们需要对它保持关注。由于CRISPR技术已经在许多疾病的治疗中得到应用，我们需要确保经过编辑并输入患者体内的细胞不会致癌”。另一位不愿意透露姓名的CRISPR专家则指出这些发现“挺令人震惊”，因为它们指出了CRISPR应用中被遗漏的潜在重大风险。
这些结果给CRISPR技术的应用前景带来了一层阴影。来自诺华的论文表明，对于干细胞的CRISPR基因编辑，无论是非同源末端连接（NHEJ）还是同源定向修复（HDR），p53的失活似乎都是必需的。这可能会影响到针对遗传疾病的基因疗法研发。
但许多专家们也指出，这绝非CRISPR基因编辑技术的末日。首先，我们尚未在小鼠实验中看到由于CRISPR基因编辑导致的肿瘤爆发，因此这两篇论文的发现可能在临床上的负面影响有限；其次，目前我们也已经研发出了不依赖于双链DNA断裂的CRISPR基因编辑技术，有望能规避这一风险。
▲由张锋教授（左）、David Liu教授（中）、以及J. Keith Joung教授（右）带来的新款CRISPR基因编辑技术有望规避这一问题
▲由张锋教授（左）、David Liu教授（中）、以及J. Keith Joung教授（右）带来的新款CRISPR基因编辑技术有望规避这一问题 （图片来源：Beam Therapeutics官网）
联系客服
