作者：
熊丽桂 (湖北省中医院免疫生殖门诊)
邱伟修 (台湾国立阳明大学生物医学影像暨放射学系研究所)
陈晓翔 (上海仁济医院风湿免疫科)
王 芳 (兰州大学第二医院生殖中心)
汪丽萍 (深圳大学附属第一医院生殖中心)
付锦华 (山东青岛锦华妇产医院)
杨小红 (湖北省妇幼保健院超声科)
王秀英 (江苏省徐州市和平医院)
孙雪艳 (山东烟台山医院生殖医学科)
刘湘源 (北京大学第三医院风湿免疫科创始人)
张慧君 (原京东誉美医院)
病例一
一般情况：患者骆女士，36岁，湖北武汉人。结婚11年，已生一健康男孩，二胎胎停3次。2014年4月，孕7周空囊，药流，2017年3月，孕11周空囊，自然流产，2018年1月，孕9周有胎心胎芽胎停，清宫，2019年3月再次自怀，后出现阴道少许出血，HCG增正不良于2020年4月29日就诊。既往人流一次，无特殊病史。
异常的检查结果：ANA(±),抗SSA(＋)，抗Ro-52(＋)，抗J0-1(＋)，B细胞 19%↑，胰岛素抵抗，血栓弹力图：MA 72.3↑，抗磷脂抗体(典型+非典型)、叶酸代谢基因、细胞因子未查。
诊断：①未分化结缔组织病；②胰岛素抵抗；③免疫凝血异常；
治疗：强的松+羟氯喹+阿司匹林+低分子肝素+丙球+吉利芬+二甲双胍。
妊娠结局：肝素、阿司匹林均在孕28周停用，孕34周出现胎儿偏小，孕38周+4破水，剖宫产一5.2斤男宝，母子平安。分娩过程中产科医生告知，有轻度脐带扭转。
病例二
一般情况：张女士，31岁，上海人。结婚3年，2017年孕20周胎膜早破被迫引产。2018年在外院查D2 1.04，解脲支原体(+)，抗心磷脂抗体IgM(+)，给予阿司匹林+环孢素+羟氯喹+强的松治疗，孕16周来就诊，完善相关检查未发现明显异常，鉴于有抗心磷脂抗体阳性，加用低分子肝素一天一支，孕21周出现剧烈宫缩，经产科抗感染、硫酸镁解痉、阿托西班持续静滴，症状无缓解，紧急就诊，建议患者完善细胞因子检查：IL-2 64.37↑，Il-6 152.9↑，TNF-α 123.04↑，IFN-γ 113.6↑，给予强克一支皮下注射，宫缩缓解。
妊娠结局：孕32周+5胎监没通过，紧急剖宫产一3.9斤男宝，产科医生告知脐带严重扭转，呈麻花状。
病例三
一般情况：陈女士，35岁，湖北武汉人。结婚3年，不良妊娠2次。2017年8月宫角妊娠流产，2018年5月孕27周脐带扭转被迫引产，2019年2月就诊。
异常的检查项目：抗凝血素抗体增高，为27.232，25(OH)D 22.4ng/ml，血栓弹力图：MA 71.8，叶酸代谢基因纯合子突变，HCY 9.9，TSH 4.2，AMH 2.6，NK 18%，IL-6 11.4。
诊断：不典型抗磷脂综合征+免疫凝血异常+高同型半胱氨酸+叶酸代谢基因突变+亚临床甲减。
治疗：阿司匹林+肝素+羟氯喹+环孢素+活性叶酸+优甲乐。
妊娠结局：孕37周破水，剖宫产6.7斤男宝一枚，母子平安。
待讨论问题
1、三个病例均有免疫凝血异常指标，是否免疫凝血参与脐带扭转的发生？其机制怎样？
2、除第一个病例没有查抗磷脂抗体谱，其他二例均有抗典型或不典型磷脂抗体阳性，抗磷脂综合征是否参与脐带扭转发生？
3、三个病例在不同孕周前来就诊，前两个是生产时发现脐带扭转，后一例是有脐带扭转病史，孕前即进行干预，再次怀孕时没有再次发生脐带扭转。肝素是否对预防脐带扭转有作用？其机制是什么？
4、超声能提前发现脐带扭转吗？脐带扭转的典型超声表现是什么？最早什么时间可以通过超声发现脐带扭转？
5、有没有可预测脐带扭转的标志物？
6、对于没有妊娠史的孕妇，怎样预防脐带扭转的发生？
7、脐带扭转发生的机制是什么？
8、哪些情况下更易发生脐带扭转？
讨论
1.邱伟修(超声影像科教授)：(1)首先，我们要明确三个概念，第一个是脐带螺旋(Coiling)，是脐动脉和脐静脉随脐带的自然环绕，其形成原因是先天性，在妊娠12周就已形成，可由产前超声测定螺旋指数(UCI)来判断，过去研究螺旋指数上限为0.3；后来多数研究的95百分位落在0.4～0.45之间；2017年的研究统计中正常胎儿的平均为0.43，最大上限为0.67；2016年的研究发现超过0.6以上就会引起血管管径狭窄：2020年的研究发现超过0.36就可以预测胎儿窘迫的风险。第二个为脐带缠绕(Entanglement)，形成原因是后天胎儿活动造成，包含脐带绕颈等。第三个概念是脐带扭转(Torsion)，其形成原因是华通胶(Wharton jelly)缺失及胎儿活动，前者导致的脐带扭转为不可逆的，超声下表现为脐带周围的环形影(见图1)，后者引起的脐带扭转可自行缓解，在超声下表现为一团脐带。脐带的扭曲导致脐带的柔韧性下降、血管扭曲增加，减少脐静脉的血流量：此外也会导致承受宫缩的能力下降， 因此，脐带扭转增加了胎儿窘迫和心率異异常发生率。
(2)根据国外文献，最早在受孕后28天即可观察到脐带的扭曲，从受孕后9周开始，约有95％的胎儿明显存在脐带扭曲。个人经验脐带扭转超声最早在11周左右行NT检查时即可经由腹部超声发现，从胎儿端插入点沿脐带检查至胎盘插入点，就可及时发现脐带有无扭转。
(3)脐带的螺旋指数可用于预测脐带扭转；
(4)关于脐带扭转与免疫凝血问题，考虑是脐带扭转引起免疫凝血异常，而非免疫凝血异常引起的脐带扭转。
2.王秀英(妇产科教授)：脐带过度扭转与脐带螺旋指数增高是两个不同的概念。脐带过度扭转是可逆的，在宫内因胎儿活动而产生，也可因胎儿活动而自行解开，可能因为羊水空间较大或经产妇腹壁松弛等，胎儿活动度较大，使脐带在羊水中发生扭曲，引起血管闭塞，可伴血栓形成，引起胎儿窘迫，甚至于胎死宫内。脐带过度扭转，在宫内无客观评价方法，宫内诊断较困难，大部分是在出生后才知道的，大多数学者认为，脐带过度扭转导致胎死宫内极其罕见，也是无法预防的偶然事件。脐带螺旋指数增高是脐带生理性螺旋超过11周(正常为6~11周，不影响胎儿的血供及胎儿发育)，可通过孕中期(孕18~23周)超声来评估螺旋指数，螺旋过高可引起胎儿血供障碍，也是胎死宫内的风险指标。螺旋指数过高是先天性的，在胎儿形成时就已经产生，也不受胎儿活动的影响，有很多文献报道，全部孕妇中的检出率为9.3%-10%。脐带螺旋指数过高，普遍认为病因不明，可能与华通氏胶发育不良有关，但据刘湘源教授等的资料显示，部分脐带螺旋指数过高的患者出现抗磷脂抗体增高，再次妊娠后，按照抗磷脂综合征治疗，多数可获得满意的临床结局，我们对我院经邱维修教授诊断的近30例宫内脐带螺旋指数过高(aUCI≥0.6)的患者按照刘教授的经验进行相关检查，也发现大部分患者或多或少有免疫凝血问题，给予相应的治疗后，多数已成功分娩，但早产与剖宫产率增高；尚有少部分患者已至妊娠32周后，再次进行检查aUCI均有所下降，目前胎儿发育良好。此外，据国外相关资料报道，妊娠期糖尿病和高血压患者发生脐带螺旋指数过高的情况更常见，据2018年第四版的《实用妇产科》记载，妇女滥用可卡因与脐带高度螺旋化有关。脐带螺旋指数过高与胎死宫内风险增高有关，但并不是所有的脐带高螺旋指数或过度扭转都会导致胎儿窘迫，只有当过度扭转或螺旋指数过高，使血管发生部分狭窄或完全闭塞时才会导致胎儿窘迫，甚至于胎死宫内。查出脐带螺旋指数过高时，一定要密切观察，多数可以安全分娩，但及时处理也是必要的。国内对于脐带螺旋指数检测及对胎儿的危害有不同意见的，需要进一步的研究。
3.陈晓翔(风湿免疫科教授)：免疫系统可以导致很多生理现象，在临床会诊中会发现抗磷脂综合征患者会出现脐动脉血栓，突然胎停的现象；病例中提到的母体免疫凝血异常的情况下，胎儿也会有一定程度缺血缺氧，活动应该会增加，有可能增加脐带扭转的风险；另外在临床中发现很多胎膜水肿、胎膜早破的情况也是发生在治疗不充分的情况下；所以抗磷脂综合征患者发生脐带扭转的几率会增加；可以观察充分抗凝治疗下脐带扭转的发生是否会降低，也会很有意义。
4.王芳(生殖医学科教授)：(1)脐带：是将胎儿与胎盘连接的纽带, 若脐带组织结构发生变化, 则可能导致机械性牵拉、受压, 从而影响胎儿血流循环, 发生胎儿宫内窘迫、生长受限, 严重时甚至导致死胎。
(2)脐带过度扭转的定义：脐带会出现生理性扭转, 即生理性螺旋, 维持在6～11周间, 若超过11周, 则视为螺旋增多, 也称过度扭转。当脐带过分扭转时，胎儿脐轮部会变细呈索状坏死，一旦出现血管闭塞或血栓形成，胎儿会因血运中断而死亡，是孕晚期胎死宫内的重要原因。
(3)脐带扭转的诊断：①临床表现：患者自觉胎动减少；②超声表现：ⅰ.脐带扭转周数超过12周，扭转螺距(R) <2.0 (扭转螺距=扭转一周节段的长度 (L) /脐带直径)，脐带螺旋指数 (每1cm脐带螺旋的周数) >0.3。ⅱ.脐带扭转的超声图像特征：(a)纵向扫查时脐带扭转会出现2条脐动脉和1条脐静脉管状暗区一宽两窄的现象；(b)围绕脐带长轴呈现出螺旋状排列，具有规律性，在其他不同的纵切面上均表现为麻花或者绳索状；(c)静脉之间的间距经过超声测量一般都会在20 mm以内，(d)重度脐带扭转在进行斜切面和横切面的检查时通常会在血管断面呈现不同的形态，断面呈现品字形排列。动脉逐渐变细，静脉逐渐变宽，横切面呈现鼠眼样，而斜切面呈现元宝形。研究发现超声评价脐带过度扭转的灵敏度为86.54%, 特异度为97.10%, 准确率为96.61%，与分娩结果的一致性Kappa值为0.686。
(4)脐带扭转的发生机制：①临床对脐带扭转的发生机制尚未彻底明确，既往有研究提示可能与脐带发育欠佳、非免疫性水肿、孕产妇机体状态等相关, 尚有待进一步证实， ②目前没有脐带扭转与免疫凝血的相关研究。③三个病例均有免疫凝血异常指标，高度怀疑脐带扭转与免疫凝血相关，但目前只有个案报道，急需我们进行严谨的科学设计，研究两者间的相关性。
5.汪丽萍(生殖医学科教授)：脐带扭转是脐带异常的一种表现。正常脐带的解剖特点：脐动脉较脐静脉长，脐静脉管腔大，血管壁薄，脐动脉管腔小，血管壁厚，脐动脉围绕脐静脉螺旋，可保护脐静脉避免受压和受牵拉的刺激。生理状态下，胎儿脐带内血管在脐带内呈螺旋状行走，可使胎儿在子宫内相对自由的活动。脐带螺旋指数(UCI)：脐带旋转圈数/脐带长度(cm),UCI=N/L，通常以UCI>0.36-0.4为异常。UCI和脐带扭转不同，UCI是指脐带内部脐动脉围绕脐静脉螺旋的周数，脐静脉不会螺旋。脐带扭转则是整条脐带顺着同一方向360度螺旋扭转，脐静脉亦同步螺旋，对胎儿的血供影响更大。脐带扭转产后可人为的复原。
下面逐一回答熊教授的提问：(1)三个病例均有免疫凝血异常，是否免疫凝血参与脐带扭转的发生？其机制怎样？
答：是否免疫凝血参与脐带扭转的发生，目前未见文献报道。抗磷脂综合征和易栓症等可导致胎儿宫内窘迫、死胎等不良妊娠结局。脐带扭转，解剖结构和功能的改变(如华通氏胶发育异常)，可致胎儿宫内窘迫、死胎；免疫凝血异常，以及胎儿机械性运动，可能加剧脐带扭转，脐血流变化而影响妊娠结局，交互影响，恶性循环；可能的机制是免疫炎症反应、补体激活，二次打击，血管内皮损伤，动脉粥样硬化，静脉血栓形成倾向。
(2)抗磷脂综合征是否参与脐带扭转发生？产科抗磷脂综合征的临床表现是否包括脐带扭转？
答：抗磷脂综合征是否参与脐带扭转，目前尚未文献报道。三个病例在不同孕周就诊，除第一个病例没有查抗磷脂抗体谱，其他二例均有抗典型或不典型磷脂抗体阳性，前两个是生产时发现脐带扭转，后一例有脐带扭转史，孕前进行干预，再次妊娠时没有再发脐带扭转。脐带扭转多发生在孕中、后期，且B超不容易早期发现。门诊有几例多次发生脐带扭转，中晚孕死胎，死产的患者，经免疫凝血平衡治疗，母胎结局良好，产后没发现脐带扭转。所以，高度怀疑抗磷脂综合征参与了脐带扭转的发生。
(3)肝素是否对预防脐带扭转有作用？？其机制是什么？
答：脐带扭转若发生在胎儿近脐轮部，脐带变细呈索状，引起血管闭塞或伴血栓形成，梗死，胎儿可因供血供氧中断，死亡。临床上一般采用低分子肝素治疗有效，其机制是，利用低分子肝素加强/激活抗凝血酶Ⅲ的作用，增强抗凝活性3000-5000倍，灭活Ⅱa、Ⅸa、Xa、Ⅺa、Ⅻa(尤其因子Ⅱ、Xa)，而发挥抗凝血作用。必要时，根据血小板聚集率，适时合用阿司匹林或者波立维等，抗血小板聚集，疏通胎儿循环，防脐带过度扭转。
(4)超声能提前发现脐带扭转吗？脐带扭转的典型超声表现是什么？最早什么时间可通过超声发现脐带扭转？
答：早在怀孕后4周就可以观察到脐带血管，大约95%的胎儿在早孕9周时明显观察到脐带血管螺旋；最早在妊娠12周左右，可通过超声发现脐带扭转。临床上，胎儿脐带扭转可分为部分扭转和全程扭转，当脐静脉-脐静脉间距或脐带扭转螺距<2cm，越小时脐带扭转的程度越重，尤其发生在胎儿脐轮部或近脐带胎盘端，严重影响胎盘功能，导致胎盘功能不全；超声因其无创性、可重复性、无放射性等特点和优势，具有良好的诊断意义；妊娠早中期因羊水较多和胎儿较小，超声下能充分显示胎儿脐带全貌，利于观察有无脐带扭转等，同时可排除脐带过短、脐带打结、畸形等其他异常情况；超声 CDFI 检查能在实时显示脐带内血管的血流状态、血液充盈状况和频谱特征等；测量脐静脉-脐静脉间距 ( 当 ＜20 mm 诊断为脐带扭转) ，扭转螺距值正常范围为 2. 0～9. 0，当＜2. 0 时诊断为过度螺旋；脐动脉血流指数如舒张期峰值流速 ( Vd) 、 ＲI 、PI)及胎儿脐动脉收缩压与舒张压的比值( S /D) 值，可反映胎儿宫内安危。脐带扭转的超声声像图特征: 超声探头不同的切面：为麻花、绳索或串珠状。在脐带过度扭转时，脐带横切面的“品”字形结构消失，可因脐动脉变细、脐静脉变宽而出现横切面呈“鼠眼形”、斜切面呈“元宝型”(如图1，2)；Degani等研究发现，超声可以在产前检测胎儿的UCI，且在出生前24小时内测量的UCI与出生后测量的指标有很好的相关性。Qin等对妊娠中期UCI进行了超声测量，发现UCI可以在孕中期容易、可靠进行测量,但是这些测量并不能准确地反映出足月出生后的UCI，与脐动脉多普勒特征无显著相关性；
(5)有没有可以预测脐带扭转的标志物？
答:目前无文献报道预测脐带扭转的标志物，脐带扭转主要通过UCI, 脐血流参数，脐动脉血流的 S / D 值综合评估。正常情况下，随着妊娠进展，S / D 值逐渐降低，妊娠末期其值应该小于 3.0。如果此时 S/D 值大于 3.0，则需要加强胎心监护等，适时终止妊娠；UCI比脐动脉S/D比值更能预测胎儿窘迫，Miremberg等人提出，UCI是在三个不同的脐带段(一是脐带插入点，二是近胎盘插入点，三是在两者之间的任何地方)通过经腹超声确定UCI，计算其均值。在整个怀孕期间保持恒定，产前预测更有意义，当UCI >0.36可预测胎儿窘迫，应警惕的产前随访检查，并在妊娠和分娩期间加强胎儿监测。
(6)对于没有妊娠史/脐带扭转史的孕妇，怎样预防脐带扭转的发生？
答：胎儿在宫腔里活动，可使脐带顺其纵轴扭转成螺旋状，生理性UCI可以达到6-11周。病理性UCI≧12周；如果脐带过度扭转，在接近胎儿脐轮部，呈索状坏死，导致胎儿血管闭塞，或者伴有血栓形成，梗死，胎儿因血运被中断，导致死胎，死产；目前可行的预防措施：①严格自数胎动。②左侧卧位，维持正常子宫动脉血流量。③监测胎心：孕严密胎心监护(自备胎心监护仪)，一旦出现异常，及时就医；不良孕产史患者，伴发免疫凝血异常的患者，尤其易栓症(遗传性)患者，静脉血栓风险分层管理>4分，规范就医，孕前及孕早期充分免疫凝血的平衡治疗，防胎盘功能。
(7)哪些情况下更易发生脐带扭转？华通氏胶发育异常? 免疫因素？
答：应高度关注胎盘功能不全(病理产科史/高危妊娠)高危患者。Jo等报道：多胎妊娠和脐带较长是脐带扭转的独立危险因素。他们还发现，脐带扭转与产妇高龄、胎儿发育迟缓、低新生儿体重显著相关。门诊就诊患者中，有中孕期大排畸未发现明显异常，双脐动脉，妊娠28周左右发现胎儿较同期小了2周，同时，出现单脐动脉(其中一条脐动脉栓塞闭锁)，经全面检查，发现抗磷脂综合征，未分化结缔组织病，脐带变细。当然，华通氏胶发育异常，比如脐带过细，华通氏胶截段性水肿，膨隆等，肯定参与了脐带扭转的发生。遗传性易栓症也可能有相关性，应进行凝血项目检查，如血小板聚集率、同型半胱氨酸、叶酸代谢基因、血栓弹力图、新血栓四项等。根据血栓形成风险，进行分层管理，个体化防治，降低脐带扭转的发生率。
6.付锦华(妇产科教授)：(1)脐带呈螺旋状是一种生理状态，生理性脐带扭转可达6-11周，即脐带约5cm形成一个完全的血管螺旋，螺距值在2.0-9.0之间。文献发现，脐带扭转与孕妇的年龄、产次及脐带长度有关；脐带扭转是临床常见的脐带异常，发病率仅次于脐带缠绕；脐带扭转孕期诊断较困难，多是分娩后才诊断的。
(2)临床上并不是所有高螺旋脐带都会导致胎儿窘迫。脐带的自身发育、扭转的圈数、部位及是否发生了脐血管的局部狭窄、栓塞造成胎儿预后的差异。脐带对围产儿的影响，关键在于脐带自身的发育，如果脐带发育正常，即使脐带发生过度扭转也不影响它的血运，不会对胎儿造成影响；如果脐带发育不良，华通胶薄弱，脐带扭转容易出现胎儿窘迫。
(3)复发性流产患者免疫凝血异常，易于发生胎盘、绒毛血管血栓形成，脐静脉血栓形成，造成脐带狭窄和脐带扭转，造成死胎，最主要是胎儿脐轮部脐带扭转、变细导致。产科抗磷脂综合征患者的脐带病理最常见的是血栓形成。研究发现，抗SSA/Ro-52阳性患者的脐动脉PI高，而脐动脉PI高，实际上是胎盘的血管栓塞导致的，胎盘血管栓塞也会导致脐带血管变细变窄，导致脐带发育不良，不能很好地抗拒扭转带来的副作用，导致死胎。国外研究发现，严重的胎盘成熟障碍可以使胎死宫内风险增加70倍，如果胎盘正常成熟，不明原因的死胎发生率仅5%-6%。另有研究发现，脐带过度扭转与胎盘的成熟障碍有关，可引起胎儿缺血缺氧，导致死胎。脐带过度扭转、变细伴脐带血管连续性收缩(又称细脐综合征)与胎死宫内相关。脐带螺旋指数作为脐带病例检测的常规部分。
(4)脐带扭转的临床表现：孕妇自觉胎动减少、减弱、消失，胎心监护显示复NST无反应型。
(5)脐带扭转的常规监测包括：①孕晚期加强胎动监测；②使用电子胎心监护；③彩超检测脐轮部、漂浮部和胎盘附着处的扭转螺距值、脐带螺旋指数、脐动脉S/D、PI、RI值。脐带扭转是一个机械性改变，尚无好的解决办法，只有孕前全面进行的免疫凝血等检查，有针对性的进行孕前、孕中干预，才能降低脐带异常的发生率。
7.杨小红(超声科教授)：胎儿活动可使脐带顺其纵轴扭转呈螺旋状，生理性扭转可达6-11周。脐带过分扭转在近胎儿脐轮部变细呈索状环死，引起血管闭塞或伴血栓形成，胎儿可因血运中断而致死亡。
(1)二维超声能实时显示脐带在羊水中分布、形态、直径、测量胎盘部位脐带、游离段脐带、胎儿部脐带直径及变化，彩色多普勒能测量脐血管血流状态，脐血管螺旋状态；三维、四维超声能形象直观地显示脐带状态及血流。产前超声技术有机的结合理论上可以提前发现脐带扭转。在日常工作中，胎儿超声费时，规范中包括胎儿各器官系统结构排查，胎儿附属结构检查。脐带中只有脐动脉测值是每个胎儿都要做的，如果孕妇没有主诉胎动减少，胎心监护没有通过，临床没有其他特别要求，胎儿脐血流或胎儿结构都是正常时，有无脐带扭转不作为常规超声检查内容。因此，超声对脐带扭转敏感性不够，但特异性较强。
(2)脐带扭转典型超声诊断：脐带直径精细不均，最多见于近胎儿脐轮处脐带直径明显变窄，扭转；晚孕期脐动脉S/D 比值＞3也提示末梢循环的血流灌注量减少，使胎儿缺氧，血氧分压下降，严重时会导致胎儿水肿、心脏增大，大脑中动脉流速增高，PI值下降，羊水过多，甚至死胎。
(3)超声评价指标：脐带螺旋间距值=一个脐动脉与脐静脉螺旋间距/脐带直径，正常值约2-9,过度旋转者螺旋间距值＜2，脐带螺旋指数(umbilical coiling index UCI)为脐带旋转的总圈数/脐带总长度，相当于每1cm脐带有0.17个螺旋, UCI＜0.17考虑螺旋稀少，UCI＞0.37考虑为螺旋密集。
(4)理论上超声只要能检查到脐带就可以诊断脐带扭转，但早孕期诊断脐带扭转对临床意义不大，超声诊断脐带扭转多在中、晚孕期诊断。超声诊断脐带扭转线索：不明原因死胎；胎心、胎动异常；脐带过度螺旋；胎儿合并心脑功能不全；胎儿水肿等。
8.刘湘源(风湿免疫科教授)：大家的发言非常好，让我们了解到脐带过度扭转与脐带螺旋是不同的概念，需要认真鉴别。山东烟台山医院生殖医学科孙雪艳曾来我科室进修学习期间，我们一起探讨脐带过度扭转的可能病因，选择2017年1月至2018年6月期间就诊并明确诊断的47例脐带过度，其中抗磷脂综合征者36例(76.60%)，典型抗磷脂综合征者12例(33.33%)，不典型抗磷脂综合征者24例(66.67%)。抗磷脂抗体阳性率较高的分别是抗膜联蛋白A5抗体(11.76%)和抗磷脂酰丝氨酸依赖的凝血酶原抗体IgM(10.29%)。治疗后7例(14.89%)成功分娩，无脐带过度扭转；4例(8.51%)已超过既往扭转孕周，产检未发现异常。脐带过度扭转后未治疗再妊娠患者中，24例(96%)的患者出现不良妊娠，提出脐带过度扭转可能与抗磷脂综合征有关，且与不典型抗磷脂综合征关系密切。目前关于脐带过度扭转的病因研究偏少，既往研究普遍认为与局部华通氏胶缺乏有关，因华通式胶是含有大量胶原及弹力纤维和少许平滑肌组织的网状结构，起到保护和支持血管的作用，如脐血管失去胶质的保护，薄弱处易发生扭转及狭窄，使脐血流受阻甚至完全阻断。但脐带过度扭转与华通氏胶的关系，文献报道各不相同。Virgilio L A认为，华通氏胶在脐带周围的局部缺失是导致脐带收缩和随后发生脐带过度扭转的病因，但Glanfield P A在胎儿尸检中并未发现扭转的脐带存在脐带收缩及华通氏胶的缺乏，脐带在未诱发收缩及华通氏胶异常的情况下，脐带过度扭转能阻止胎儿血流供应，A. Ben-Ari同样未发现局部华通式胶的缺乏。Bradley W在脐带扭转患者的病理中发现华通氏胶缺乏，但同时合并了脐带缩窄，故认为导致胎儿死亡的原因可能是脐带缩窄导致。不同于脐带扭转的是，脐带缩窄有脐带细，脐动静脉的直径小，易合并华通氏胶缺乏导致的扭转。HONG QI PENG研究发现，脐带过度扭转患者只有25%患者存在华通氏胶缺乏，而脐带缩窄及合并脐带过度扭转者全部存在华通氏胶缺乏(见图2)。另有文献报道，脐带过度扭转至胎儿死后，脐带会出现组织学改变，发生局部华通式胶的缺乏，华通式胶的缺乏可能与宫内胎儿死亡时间有关。因此，局部华通氏胶的缺乏并不是导致脐带过度扭转的必要原因，可能还存在导致脐带过度扭转的其他原因。我们的研究发现，脐带过度扭转的病因最常见为抗磷脂综合征，占76.60%，其次为同种免疫异常、未分化结缔组织病、血栓前状态(除抗磷脂综合征外)，提示脐带过度扭转可能与抗磷脂综合征有关。关于抗磷脂综合征与脐带过度扭转之间的关系，目前国内外鲜见报道。申英姬曾报道抗磷脂综合征致胎死宫内1例，患者引产后发现脐带过度扭转，推测脐带过度扭转致胎死宫内不排除与抗磷脂综合征有关。根据我们制定的产科抗磷脂综合征新诊断标准，诊断不典型抗磷脂综合征24例(66.67%)，提示脐带过度扭转可能与不典型抗磷脂综合征有关。Arsene也研究发现这部分患者中有68%可以检测到至少一种的“非传统”抗磷脂抗体，这些抗体包括抗磷脂酰乙醇胺抗体(aPE)、抗凝血酶原抗体(aPT)、抗磷脂酰丝氨酸依赖的抗凝血酶原抗体(抗磷脂综合征/PT)、抗膜联蛋白抗体、抗β2GPⅠ结构域1抗体等。我们的研究发现，自身抗体阳性率占比较多的依次是抗膜联蛋白A5抗体、抗磷脂酰丝氨酸依赖的抗凝血酶原抗体IgM、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体、抗膜联蛋白A2抗体、抗β2GP结构域1抗体、狼疮抗凝物等，提示脐带过度扭转可能与非传统抗磷脂抗体关系更密切。膜联蛋白V是一种血液凝集抑制剂，主要分布于人体的脐静脉与胎盘中，对磷肌酰丝氨酸(PS)拥有高度亲和力，两者结合后形成保护性鞘膜，发挥抗凝、抗炎、抗凋亡的作用。抗膜联蛋白抗体会影响膜联蛋白V作用，IRMAN S等发现，IgG型的抗膜联蛋白A5抗体在人脐静脉内皮细胞及胎盘滋养层细胞中诱导凋亡，促进血栓形成。脐血管内皮无神经支配，张力的维持靠其自身血管舒缩活性物质来调控。妊娠6个月后，舒缩血管活性物质的表达主要定位于脐静脉内皮细胞。前列腺素I2可抑制血小板的凝聚与释放，还可起到松弛血管的作用；血栓素A2可促进血小板的分泌与聚集，有缩血管作用。正常情况下血栓素A2与前列腺素I2维持一种动态平衡，抗膜联蛋白V抗体会抑制前列腺素I2的分泌，血栓素A2与前列腺素I2比例失衡，脐静脉血管收缩，血栓形成，导致不良妊娠。细胞膜磷脂酰丝氨酸的早期重新分布是细胞凋亡的一般特征，它表达在细胞膜外层，是组织细胞激活及细胞即将凋亡的信号。抗磷脂酰丝氨酸依赖的抗凝血酶原抗体，被认为与抗磷脂综合征显著相关，其抗原抗体复合物与细胞膜磷脂酰丝氨酸结合，促进内皮细胞凋亡，血栓形成，导致产科并发症。抗β2糖蛋白Ⅰ结构域1抗体，其D1结构域(aD1)被认为是抗磷脂抗体最主要的靶位点，aD1与膜联蛋白A5的抗凝活性下降显著相关,研究认为aD1抗体与膜联蛋白A5竞争结合带负电荷的磷脂分子细胞膜磷脂酰丝氨酸，破坏膜联蛋白A5形成的保护鞘膜,阻碍其抗凝功能，导致血栓的形成。狼疮抗凝物与动脉和静脉血栓形成、血小板减少和病理妊娠有关，其与膜联蛋白A5结合，诱导脐静脉内皮细胞凋亡，导致血栓形成，妊娠丢失。抗心磷脂抗体，作用于血管内皮细胞和血小板膜磷脂，损伤血管内皮细胞，前列腺素I2合成将会减少，同时激活血小板，使血小板粘附、聚集，并释放血栓素A2,使前列腺素I2／血栓素A2比例失衡，血管收缩，血栓形成，导致不良妊娠发生。据以上相关抗体的作用机制，我们推测抗磷脂综合征导致脐带过度扭转可能作用机制是脐血管收缩、血流减少及血栓形成。吴薇发现脐带过度扭转处，脐动脉管壁增厚，有附壁血栓形成，血管几乎闭塞。国外也有文献报道脐带扭转处有血栓存在。脐血管的收缩在病理中是难以发现的。脐带过度扭转是慢性长期性损害，正常脐带扭转发生在妊娠早期，胎儿有移动的空间，孕期并发症随着胎儿的生长而发展，胎儿生长需要增加胎盘灌注，灌注量不能满足胎儿需要时，可能导致不良妊娠的发生。故推测抗磷脂综合征导致脐血管收缩或血栓形成，影响胎儿血供，初期胎儿可耐受，且活动空间较大，脐带扭转轻，随着病情发展及胎儿发育，血供逐渐减少，胎儿耐受力低，胎动频繁，脐带扭转加重，脐带扭转与胎动之间形成恶性循环，最终导致胎死宫内。
9.孙雪艳(生殖科主治医师)：脐带过度扭转在临床中是非常少见的，我们在临床工作中也遇到过这样的患者，我们非常谨慎。我曾经在刘湘源教授那里进修学习过半年，总结了40多例患者，确实诊断为典型或不典型抗磷脂综合征占大部分。脐带扭转病因可能是多方面的，除抗磷脂综合征外，可能还有未分化结缔组织病、同种免疫异常、血栓前状态。GEOFFREY A. MACHIN发现，部分脐带过度扭转患者蛋白S缺乏，为血栓前状态。我们研究中的患者引产后就诊，大多数脐带并没有送病理，故病理情况不清，但经抗免疫凝血治疗，能获得满意的临床效果，提示本疾病与免疫凝血有关。如未治疗再次妊娠后, 有24例(96%)的患者出现不良妊娠，占比最多的是胚胎停育，占69.77%，1例患者甚至有3次胎停史，部分患者连续出现2次甚至3次脐带过度扭转。吴薇报道3次脐带扭转导致胎死宫内1例。Bradley W也报道1例患者连续3次脐带扭转病例。所以，有脐带过度扭转患者应积极检查并治疗。王梦琦报道抗心磷脂抗体阳性产妇胎盘滋养细胞胞质及毛细血管管壁均见免疫复合物沉淀，提示过度扭转的脐带是否有免疫复合物沉积？需要进一步的研究证实。我们最近遇到的一例患者也诊断为抗磷脂综合征，经过治疗后现在已经孕晚期，接近分娩，针对脐带过度扭转有三条建议：
(1)全面检查：非常重要，对于有有脐带过度扭转病史或有复发性流产病史，一定要做相关的检查；
(2)查出病因后的治疗，虽然个别患者治疗后仍然发生脐带扭转，但绝大部分患者积极治疗是可以预防再次发生的；
(3)治疗过程中的密切监测：密切监测以后，一旦发生问题，及时终止妊娠，获得比较好的临床结局。
10.张慧君(风湿免疫科主任医师)1.脐带概述：脐带是连接胎盘和胎儿的生命线。就是连接胎盘和胎儿之间一根长约30cm～70cm的管状结构。脐带内有两条动脉，一条静脉。两条脐动脉：运行方向是从胎儿到胎盘。脐动脉血内为低氧，氧饱和度约为?58%，其流通目标是将胎儿的代谢产物、二氧化碳等运送到胎盘母亲一方而排出。
母亲的子宫动脉把饱含氧气和营养物质的血液也带到这里，两股血液在胎盘中进行物质交换。脐静脉(umbilical vein)：1条，运行方向是从胎盘到胎儿。脐静脉血内为富氧，氧饱和度约为85%，其循环的目标是将胎儿所需的营养物质及氧气从母亲体内转运到胎儿体内供给胎儿生长发育所需。
华尔通氏胶：为一种胶状物质，全程包裹着3条脐血管，一定程度的保护脐血管不受外力的机械性压迫或扭曲。华尔通氏胶外观呈白色透明状，主要成分为透明质酸和硫酸软骨素。其功用可以给脐动、静脉缓冲外力，保护其免受挤压和折叠
2.脐带扭转：(1)脐带呈螺旋状扭转是生理现象，生理性脐带扭转 可达 6～11 周，即脐带约 5 cm 形成一个完全的血管螺旋，螺距值在 2.0～9.0 之间。
(2)脐带过度扭转：当脐带扭转周数 ＞ 11 周，则称为脐带过度扭转或者高螺旋脐带。易导致脐血流动受阻、血运缓慢或者中断，影响母胎间的血氧及营养物质交换以及胎儿的血液循环，导致胎儿不良结局的发生。
目前脐带过度扭转的病因仍不清楚，脐带扭转可能与脐带发育不良、局部华通氏胶缺乏、多产、胎动频繁有关，尤其是羊水过多和腹壁松弛的经产妇，易发生脐带扭转。但部分患者存在免疫凝血异常，如抗磷脂综合征。
(3)脐带扭转的原因：①脐带内部因素：结构和功能，包括两条脐动脉、一条脐静脉、华通胶发育异常；
结构：(a)长度：其平均长度为45～55cm，直径1～1.5cm，常有螺旋状扭转。脐带的长度与孕龄、胎儿性别、胎儿体重、孕妇孕前的体重指数 (BMI)、孕妇年龄等因素密切相关，跟遗传、种族也有关
全国医学院统编教材第八版描述：正常(应该加上“足月”)脐带的长度的为30–?100 cm，平均55 cm。在既往的前几版的统编教材中，为30–70 cm，平均50 cm。美国数据：至今所采用的数据和中国有一定的差距，在足月时大约平均为57–60 cm。欧洲数据：足月男婴的平均脐带长度约为60 cm，女婴约为58 cm。脐带过长易绕胎颈和胎体，影响胎儿正常发育；过短可影响胎儿娩出或分娩时引起胎盘早期剥离。脐带受压可危及胎儿生命。
关键还要看脐带的有效长度(脐带绕颈周数、胎位、胎盘位置、脐带附着胎盘位置、羊水指数、 其他并发症：胎儿生长受限(IUGR)、高血压、糖尿病等)
(b)数量：单脐动脉是最常见的脐带异常，可见于1%的妊娠。单脐动脉胎儿合并其它畸形的发生率增加30%，有的单脐动脉会造成胎儿循环障碍，影响胎儿发育，造成胎儿宫内发育迟缓、早产等。单脐动脉的病理机制可能是血栓形成导致最初的一根脐动脉萎缩所致，并非完全是原始发育不全。
血栓形成与免疫、凝血异常相关：抗磷脂综合征、细胞因子参与。
(c)华通胶：普遍认为脐带扭转与华通氏胶发育不良有关。华通胶主要成分是透明质酸和硫酸软骨素，其功用可以给脐动、静脉缓冲外力，保护其免受挤压和折叠。如果外力超出了华尔通氏胶的保护能力之限度，则会导致脐带血管变细、扭曲、狭窄，甚至完全闭塞，即所谓的?脐带意外的发生。
华通胶主要成分透明质酸和硫酸软骨素属于结缔组织的一种。
结缔组织含有两种特异的大分子-胶原和弹性蛋白 ，二者可组装成器官的机构，并决定器官的大小和形状，提供结构支持。
自身免疫病几乎可以累及任何器官，是对自身抗原产生异常免疫应答从而引起严重的慢性疾病为特征的疾病。由此推理，自身免疫病也可累及到脐带的华通胶并发生相应的病理改变
脐带扭转的脐带病理变化：脐静脉内膜单层扁平内皮细胞完整结构丧失，内皮细胞朝向管腔耸立，呈梭形排列，细胞排列不均，甚至脱落。部分患者可见局部华通氏胶缺乏，血管内淤血及血栓形成，甚至脐带梗死灶；合并脐带狭窄时，病理检查发现脐带狭窄部血管腔闭塞，血栓形成，血管周围组织纤维化。
②脐带外部因素：免疫、凝血因素等.
(a)机械性因素：
脐带的各种异常，其本质是由于外界“意外”的机械压力，或内部发育异常，使脐带的内部结构和功能发生了异常的变异，从而导致管道狭窄、不通畅，从而胎儿血流不畅、血液循环量下降、缺血缺氧。如果得不到及时处理而加剧，会导致管腔闭塞、胎儿血液循环严重障碍、胎死宫内(即所谓的胎停)。
(b)非机械性因素：既然脐带有效供血来自于胎盘的供应，那么母胎界面的免疫耐受至关重要
前面提到的自身免疫病包括结缔组织病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等，自身抗体水平异常可影响母-胎界面免疫平衡，引起蜕膜血管病变和胎盘血栓形成和梗死，造成胚胎缺血死亡。
(c)产科抗磷脂综合征(OAPS) 是指以病理妊娠为主要表现的APS，不仅是一种血栓性疾病，更是一种母胎界面发生的免疫炎症疾病。
从病理学角度，胎盘微血栓形成并不是OAPS患者胎盘的特征病理改变，而绒毛-滋养组织浸润程度降低，螺旋动脉重建不足，蜕膜组织固有免疫细胞改变及中性粒细胞浸润等胎盘功能减退改变更为普遍，且随妊娠进展而加重。
产科 APS 的发病机制:(ⅰ)抗磷脂抗体与 β2 糖蛋白Ⅰ直接作用引起凝血;(ⅱ)抗磷脂抗体与磷脂结合蛋白激活血小板凝血;(ⅲ)抗磷脂抗体通过白细胞和单核细胞引起细胞因子释放促进凝血;(ⅳ)抗磷脂抗体与 β2 糖蛋白Ⅰ结合降低抗凝因子作用;(ⅴ)第二次打击，补体激活，引起炎症反应，促进凝血;(ⅵ)抗磷脂抗体引起胎盘血管重铸障碍;(ⅶ)胎盘浅着床和组织缺氧引起胎盘源性疾病。
3.脐带扭转的治疗
治疗：脐带扭转不是孤立存在的，要针对不同的原因采取相应措施，改善供血，抗凝，抗免疫及其他相关疾病治疗;
肝素能够抑制自然杀伤细胞毒性、防止抗磷脂抗体诱导滋养层炎症和滋养层细胞死亡、抑制补体活化、减少抗 β2 糖蛋白 I 抗体在组织的沉积和调节炎症反应等
致 谢
2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》和《免疫不良妊娠病例讨论》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！刘湘源及其团队 2020-4-29
医学博士、医生、专家和教授名单
（已网络发布，按省市及姓氏拼音排序）
姓 名
工 作 单 位
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孔 蕊
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李 华
北京大学第三医院
李 剑
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李 丽
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李 荔
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李连芳
北京妇产医院附属怀柔妇幼保健院
李胜光
北京大学国际医院
李欣艺
北京大学第三医院
梁 波
中国医科大学附属北京顺义医院
廖 希
北京家圆医院
刘 慧
解放军总医院第一临床医学中心
刘佩玲
北京大学第三医院
刘 蕊
北京大学第三医院
刘湘源
北京大学第三医院
刘晓敏
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鲁 桦
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麻贞贞
北京大学第三医院
曲 芬
解放军总医院第五临床医学中心
芮 冬
中国医科大学附属北京顺义医院
尚丽新
解放军总医院第七医疗中心
申洪波
北京大学第三医院
沈荟馨
中国心理卫生协会妇女健康与发展专业委员会国家二级心理咨询师
孙成娟
北京妇产医院
孙 翀
北京市朝阳妇幼保健院
孙 琳
北京大学第三医院
王宽婷
北京首钢医院
王欣宇
北京大学第三医院
王 澈
中国医科大学附属北京顺义医院
武 东
北京大学第三医院
武淑英
北京大学第三医院
徐琳琳
清华大学第一附属医院华信医院
胥 捷
北京大学第三医院
杨玉杰
北京大学第三医院
余 艳
北京嘉和妇儿医院
闫 蕊
中国医科大学附属北京顺义医院
赵洪燕
北京爱育华妇儿医院
赵绵松
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赵学刚
中国医科大学附属北京顺义医院
张碧莹
北京大学第三医院
张利霞
中国医科大学附属北京顺义医院
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北京大学第三医院
张学武
北京大学人民医院
朱明霞
北京大学第三医院
朱 宏
北京宝岛医院
上 海
范秀玲
上海乐仁东升医疗集团门诊部
管剑龙
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姜林娣
上海市复旦大学附属中山医院
赵福涛
上海交大医学院附属第九人民医院
重 庆
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重庆市陆军军医大学新桥医院
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重庆市陆军军医大学新桥医院
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重庆市陆军军医大学西南医院
杨 涓
重庆医科大学附属第一医院
黑龙江
安 然
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辽 宁
孙曙光
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塔 拉
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王敬民
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王艳宏
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辽宁省沈阳中国医科大学附属盛
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湖 北
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尚桂莲
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代 青
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万 莉
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新 疆
段 玲
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福 建
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福建医科大学附属武警医院
云 南
刘仲伟
云南省昆明医科大学第二附属医院
龙小玲
云南省昆明安琪儿医院
刘 颖
云南省昭通市第一人民医院
马 莎
云南省人民医院
唐 莉
云南省昆明医科大学第一附属医院
王 静
云南省人民医院
王 丽
云南省昭通市第一人民医院
张学勤
云南省保山隆阳区妇幼保健院
海南
马丽辉
海南省海南医学院第一附属医院
