奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，30年突破

作者:康途健康海外医疗     发布时间： 2019-05-22      来源：

当年甲磺酸伊马替尼（格列卫）作为小分子靶向药物横空出世，彻底改变慢性粒细胞白血病患者的生存现状，开启了小分子靶向药物时代；在此之后，靶向治疗药物不断在各种肿瘤治疗中实现新的突破。卵巢癌作为妇科肿瘤中最常见的三大恶性肿瘤之一，却迟迟未看到靶向治疗时代的到来。

卵巢癌的诊疗较为困难，主要体现在两点：一是缺乏早期筛查手段，在疾病早期没有典型症状，被确诊时几乎都是晚期，给手术切除带来挑战；二是卵巢癌极易复发，在目前经典的标准疗法下（肿瘤细胞减灭术联合卡铂+紫杉醇化疗），70%的患者会在3年内复发，一旦复发通常会不断复发，治疗也会越来越困难。抗血管生成曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却未达到长期控制的目标。直到这几年PARP抑制剂的出现，给卵巢癌治疗带来了巨大变化。2018年8月，全球首个上市的PARP抑制剂——奥拉帕利在中国获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，为铂敏感复发性卵巢癌患者带来福音。在此，我们对奥拉帕利在这一适应证的研究数据，进行简要回顾。

在发现PARP抑制剂和BRCA基因突变的“合成致死”效应后，单药PARP抑制剂治疗各种肿瘤的探索掀起一股热潮。2009年《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的第一篇奥拉帕利的1期临床研究中，15名携带BRCA基因突变的复发性卵巢癌患者，其中8名患者获得影像学客观缓解，缓解率达到54%，显示出奥拉帕利对于这一人群的显著疗效。2010年，JCO 杂志发表了另一篇奥拉帕利的1期临床研究，在46名可评估的携带BRCA突变的复发性卵巢癌患者中，不同的铂敏感状态的患者呈现出不同的疗效，铂敏感患者的客观缓解率（ORR）达到69%，铂耐药患者为45%，而铂抵抗患者仅为23%。由此可以看出铂敏感状态与奥拉帕利疗效的相关性。

图1 首位接受奥拉帕利治疗的卵巢癌患者（41号患者），该患者携带BRCA1 突变，200mg bid 服药4个月后病灶完全消失，持续1年

图2 奥拉帕利治疗复发性卵巢癌的客观缓解率与患者铂敏感状态相关

Study19研究，作为第一项评估PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的大型随机对照临床试验，是PARP抑制剂用于卵巢癌治疗开发过程中的里程碑之一。由于此前发现铂敏感状态与疗效的相关性，该研究入组的患者不再要求患者必须携带BRCA基因突变，而是以铂敏感复发并在含铂化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）作为入组标准。

Study19的主要研究结论为为：

奥拉帕利可显著降低疾病进展或死亡风险达到65%（相比安慰剂组）。

显著延长中位PFS至近2倍，8.4个月 vs 4.8个月。

13%的患者可长达5年不进展，安慰剂组仅1%，且长期获益与BRCA突变无关。

图3  Studey19中奥拉帕利降低铂敏感复发性卵巢癌疾病进展和死亡风险65%，PFS显著延长75%

在Study19研究中，中位PFS延长的数值为3.6个月，看似并不长，但却被认为是非常成功的一项临床研究。原因在于，当看待一项研究的疗效数据时，需要客观看待研究设计和入组患者情况等因素。Study19作为第一项评估PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中的疗效和安全性，在当时具有相当的前沿性，被后续其他PARP抑制剂的临床研究作为参考。Study19对入组的患者并没有做非常严格的限制，对比后续的其他类似研究来看，患者基线条件相对较差。超过一半以上的患者为≥3线以上的后线患者，含铂化疗后仅为PR（携带影像学病灶）的患者比例也为大多数，并且研究入组标准中并没有设置残留病灶的大小，而这些因素都被公认可显著影响卵巢癌的疾病预后。对比后期尼拉帕利的NOVA研究，可见两者在这些因素中的明显差异（表1）。

表1 Study19和NOVA研究入组患者基线条件对比

另一方面，Study19研究的重要意义在于观察到的长期疗效，13%的患者在5年时仍未进展，对比安慰剂组仅1%。对于卵巢癌患者而言，复发通常就意味着不断地复发，二线治疗的中位PFS仅10.2个月（包含化疗时间），而三线治疗仅6.4个月。虽然13%并不是大比例提升，却是非常难能可贵的疗效，为一部分复发患者带来治愈希望。并且亚组分析显示，这15名5年未进展的患者中，6名（40%）为BRCA 突变阴性的患者，提示BRCA 突变并不能非常准确地预测奥拉帕利的疗效。

图4  Study19研究中，奥拉帕利使13%的铂敏感复发性卵巢癌患者5年不进展

在Study19之后，SOLO2研究进一步评估了奥拉帕利维持治疗的效果，入组的患者为携带BRCA 基因突变的铂敏感复发患者。BRCA 基因突变作为同源重组缺陷（HRD）的常见类型，与PARP抑制剂的协同作用已被充分证明，因此SOLO2中的疗效数据非常惊艳。

SOLO2的主要研究结论为（相比安慰剂组）：

奥拉帕利可显著降低疾病进展或死亡风险达到70%。

显著延长中位PFS至19.1个月（独立盲法评估为30.2个月）vs 5.5个月。

70%的患者可长期接受初始原剂量治疗。

奥拉帕利胶囊（Olaparib，Lynparza）中文说明书

奥拉帕利作为PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的开拓者，不断地探索各种治疗方案，铂敏感复发维持治疗是其中非常关键的适应证，其背后的铂敏感与PARP抑制剂疗效的相关机制也在不断革新，引发出非常多可值得探讨的问题。无论如何，在现阶段下，奥拉帕利等PARP抑制剂为铂敏感复发性卵巢癌患者带来了新的治疗选择，希望能为这部分患者带来福音。