教材解读：细胞非凋亡性死亡——细胞铁死亡和焦亡

新教材125页提到细胞死亡时是这样表述的：细胞死亡包括凋亡和坏死等方式。意指还有其它死亡方式。新教材126页对凋亡的表述：细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以它是一种程序性死亡，这里的意思是细胞程序性死亡不仅仅只有细胞凋亡一种形式。

    细胞死亡是维持生物发育和内部环境稳态的生理过程。细胞死亡可根据是否受到基因调节而分为被动和程序化过程。如下图

         

    图中显示的分类：细胞死亡分为被动细胞坏死（Necrosis）和程序性细胞死亡（Programmed Cell Death），程序性细胞死亡分为细胞凋亡（Apoptosis）和程序性细胞坏死（Programmed Necrosis）。程序性坏死在细胞中广泛存在，它是细胞死亡的一个重要类别，是一个大家族，包括坏死性凋亡（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）和其他不常见且机制不明的程序性细胞坏死。还有直接将细胞死亡按照以下分类：细胞死亡的途径包括：细胞凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、铁死亡（Ferroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死（Necrosis）。今天谈谈近几年研究的热点细胞铁死亡和细胞焦亡。

铁死亡

    铁死亡：科学家于2003年发现并于2012年正式命名，它是一种调节细胞死亡的方式，主要是铁超载和活性氧（ROS）依赖的脂质过氧化物累积引起的。可通过外源性途径（抑制细胞膜转运蛋白，或激活铁转运蛋白）和内源性途径（阻断细胞内抗氧化酶，如GPX4）激活。铁积累的增加、自由基的产生、脂肪酸供应和脂质过氧化增多，是诱导铁死亡的关键。与经典的细胞凋亡不同，铁死亡过程中没有细胞皱缩，染色质凝集等现象，但会出现线粒体皱缩，脂质过氧化增加。传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。概括说来，铁死亡的实质是细胞内脂质氧化物代谢障碍，在铁离子催化作用下代谢发生异常，当细胞抗氧化能力减弱，脂质活性氧堆积，使细胞内氧化还原失衡，诱导细胞死亡。

    细胞发生铁死亡，主要表现为线粒体缩小，膜密度增加，外膜破裂，但细胞核形态不变。脂质过氧化是铁死亡的主要特征，铁、ROS是细胞发生铁死亡的关键点。 

TF：转铁蛋白；TFR-1：转铁蛋白受体；ACSL4：酰基辅酶A合成酶长链家族成员4；LPCAT3：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；SystemXC-：谷氨酸-胱氨酸反向转运体；Iron：铁离子；DFO：去铁胺；UFAs：多不饱和脂肪酸；UFAs**：活化的多不饱和脂肪酸；UFAPLs：磷脂化多不饱和脂肪酸。

    参与铁死亡过程包括线粒体电压依赖性阴离子通道和MAPK的激活、内质网应激的上调和胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（sysTemXC）的抑制。GPX4为铁死亡研究的明星分子。

细胞焦亡

    细胞焦亡是由于一种叫做Gastermin D（GSDMD）的蛋白质被caspase-1水解引起的。由炎性小体激活的一种细胞死亡形式，在炎症和免疫中起着重要的作用。

    炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活，也就是此类为细菌、病毒、真菌和原生动物的细胞内感染会激活焦亡。炎性体的组装始于细胞溶质模式识别受体（PRR，也称为炎性体传感器），它们能够识别病原体相关分子模式和危险相关分子模式（PAMPs和DAMPs）。PAMPs和DAMPs接受细胞内信号分子刺激并与pro-caspase-1和ASC组装形成炎症小体和活性caspase-1。Cleaved-caspase-1裂解GSDMD和pro-IL-1β/18。N-GSDMD 通过形成非选择性孔来穿透细胞膜，进一步导致水流入、裂解和死亡。

    非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。非经典途径中胞质LPS激活caspase-4/5和caspase-11，通过裂解 GSDMD触发细胞焦亡。GSDMD的切割导致K+外流，最终介导NLRP3炎性体的组装，导致pro-IL-1β和pro-IL-18的切割。

    膜上孔的形成和破裂的分子机制是：GSDMD（细胞焦亡中的关键底物蛋白）被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。

    焦亡的特征是依靠caspase-1形成质膜孔，导致促炎因子IL-1β和IL-18的释放和细胞裂解。它被认为是一种对抗细胞内病原体的先天免疫效应机制。