摘要：多胎妊娠不仅存在常见的孕期并发症如妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症、胎膜早破、早产、胎儿畸形等的发病率高于单胎，而且还存在很多其特有的母儿并发症，孕产妇和围产儿死亡率显著增加。多胎妊娠的早期诊断、规范的孕期管理和监护对改善不良妊娠结局具有重要意义。
产前诊断是预防出生缺陷的重要措施，经过数十年的不懈努力与探索实践，我国产前诊断在网络建设、技术进步和普及以及服务能力等方面均取得很大的进步。从最初零星分散的产前诊断科室，发展到目前全国大部分地区初步形成的产前筛查-产前诊断-干预和出生缺陷监测工作的三级网络；从最初的唐氏综合征产前筛查与诊断技术，发展为更宽范围的胎儿遗传物质异常及形态学异常的产前诊断技术体系。但是，目前我国的产前诊断水平参差不齐，服务能力与群众要求还有不小的距离，此时重温相关技术规范、重申质量管理的重要性，审视成本/效益比的合理性，对于促进我国产前诊断工作进一步发展具有重要的现实意义。为此，有必要就产前诊断相关技术规范、质量控制方法、新技术开展以及卫生经济学原则(价值医学)等热点问题逐一进行阐述，希望引起全国同道的关注。
标准化胎儿结构筛查技术的普及与提高是产前诊断工作最重要的基础
我国出生缺陷监测数据表明，胎儿结构畸形发生率位于出生缺陷的首位，占整个出生缺陷构成的65%左右[1]。如果能早期发现致死或严重致残的胎儿畸形，及时干预，将对减少孕妇的妊娠并发症、保障其身心健康有重要意义；而即便是轻度畸形，如能及时发现，也可为寻找遗传病因、排除遗传综合征提供了可能。故高水平的胎儿结构筛查及其技术普及是产前诊断工作最重要的基础。
欧洲17个国家先天畸形与双胎协作组(European Concerted Action on Congenital Anomalies and Twins，EUROCAT)报道，11种严重先天畸形在妊娠24周前的产前诊断率为38%~88%[2]。不同地区、不同类型的先天畸形产前诊断率存在巨大差异，提示提高一线超声医生的技术水平，提高图像质量非常重要。良好的图像质量控制是提高胎儿畸形产前诊断水平的保证。为了提高图像质量管理能力，也为了超声胎儿结构筛查技术培训的需要，引进了“标准化”的概念[3]，从技术层面规范胎儿超声检查。
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的发展，促进快速扫描序列应用于胎儿临床检查。胎儿MRI因其具有视野大，软组织分辨率高，且不受孕妇肥胖、羊水量、胎儿体位、含气器官和骨骼的影响以及可精确进行多切面的扫描等特点，成为胎儿畸形产前诊断的二线检查手段，可补充胎儿超声检查的不足。就检查部位来讲，MRI对中枢神经系统优势最明显[4]，但对心血管系统异常、肢体异常和椎体畸形的显示难度较高，有时不如胎儿超声。故在选择胎儿MRI检查时应把握好适应证。
合理应用遗传学检测新技术，提高遗传综合征产前诊断率
一些胎儿结构异常在出生后甚至在宫内可以得到治疗，但如果结构异常只是遗传综合征的“冰山一角”，则即使纠正结构异常后也不能获得正常人的生活质量。因此，面对结构畸形胎儿产前咨询时，常建议行遗传学检测，尽可能排除遗传综合征。近年快速普及的染色体微阵列技术(chromosomal microarray analysis，CMA)是此类胎儿遗传学诊断的很好方法，资料显示，CMA与传统细胞核型相比，遗传学检测分辨率大幅度提高(从5~10 Mbp到1~700 bp)，意味着CMA能发现更多的临床相关染色体片段重复或缺失[5-6]。如何在临床用好此类新技术，使之达到较好的成本/效益比，值得探索。哪种分辨率的CMA平台最适宜？不同的超声异常与什么样的检测范围匹配？美国医学遗传学和基因组学学会(the American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)提出对于全基因组CMA平台，至少应能检出400kb以上的重复或缺失[7]。2013年美国妇产科医师学会(the American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)针对CMA在产前诊断中的应用提出了明确的适应证，建议超声提示一项或多项结构异常时进行CMA检查[8]。2014年我国也发表了CMA在产前诊断中应用的专家共识，指出产前超声检查发现胎儿结构异常是进行CMA检查的适应证，建议在胎儿细胞染色体核型分析的基础上进行，对细胞核型分析正常或者在胎儿细胞核型分析结果不能确定染色体畸变部位时，建议采用CMA技术进一步分析以明确诊断[9]。但目前CMA成本仍然较高，且具有检测的局限性如不能检出染色体平衡易位、相对小比例的嵌合核型等，CMA是否能替代细胞核型分析，何为其恰当适应证，也需要我们在未来的应用中探索研究。相信随着基因芯片成本的下降和遗传学分析能力的不断提高，CMA在产前诊断中的应用将更加有效和有序，并能达到最佳的效益。
由于目前胎儿细胞核型分析仍然是我国产前诊断的基本技术，也是诊断染色体疾病的金标准，重温产前诊断中细胞遗传学的技术规范，有助于我们在现阶段的技术水平上提高遗传综合征的产前诊断率。
通过小试、中试，探索新技术临床转化问题的解决方案
蓬勃发展的遗传学检测新技术及其快速临床转化，尤其是在新技术成本尚高的阶段，也给卫生经济学原则带来巨大冲击[10]。如无创胎儿DNA非整倍体异常的产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)，通过对母血中胎儿DNA的高通量测序，检测胎儿21、18、13号染色体三体的可能性。就这3对染色体而言，其检出率高、假阳性率低，可减少介入性产前诊断的需求[11-13]。但值得注意的是，目前该技术成本较高，其价格是母血清学筛查的15~16倍，特别是该技术目前检测的目标出生缺陷很少[14]。开展小试、中试等临床试点工作，确定合理的临床适应证、技术流程和质控方案，是NIPT全面走向临床的重要过程[15-16]。目前21-三体综合征约占我国总体出生缺陷构成的2.6%，18-三体综合征和13-三体综合征的发病率则更低[1]。那么在我国现有的经济水平下，对这2.6%的出生缺陷采用何种筛查策略更为经济有效，值得探索。
探索特殊群体的产前筛查与诊断方法，提升产前诊断能力
随着各种技术的发展，产前筛查与诊断不再局限于单胎妊娠，筛查与诊断的时机也可以前移至胚胎植入前。
双胎妊娠绒毛膜性的不同，决定了产前诊断取样的胎儿数以及后续胎儿宫内治疗方案的选择，所以在孕早期超声确定双胎绒毛膜性是双胎妊娠的筛查与诊断的基础。由于其血清学筛查的检出率不能达到单胎妊娠的检出率[17]，目前不推荐双胎妊娠的母血清学筛查。NIPT能否广泛应用于双胎妊娠还需进一步探索[18-19]。目前双胎的主要筛查手段是超声测量胎儿颈项透明层(NT)厚度和结构筛查。但由于胎儿体位等因素常会影响筛查质量，因此规范的超声筛查，严格的图像质量控制更为重要。
单细胞遗传诊断技术和辅助生殖技术的进步，促进了植入前胚胎遗传学诊断(PGD)和植入前胚胎遗传学筛查(PGS)技术的快速发展。规范应用PGD、PGS技术，就是要把握PGD、PGS的适应证，PGD、PGS前应客观地说明该技术的优点和局限性，且告知妊娠后尚须行常规产前诊断[20]。
多学科合作，提升产前咨询水平
产前诊断存在较高的风险，其检测结果具有不确定性，需要高新技术的支撑。超声技术的发展，使越来越多的胎儿结构异常能在产前发现，这些异常形态胎儿的预后到底如何？哪些需要终止妊娠？哪些需要遗传学诊断？哪些需要接受宫内治疗，其效果如何？宫内治疗的花费如何？随访间隔？诸如分子核型、基因测序等遗传学检测结果是否正常等，都是患者渴望了解、我们必须回答的问题。目前的现状是新技术快速发展和跟进，而临床咨询能力明显滞后。如对于CMA检测的结果，往往存在一些染色体微缺失、重复的产前表型的未知、已知致病基因产前表型异常的表达谱的未知以及产前检出的“无症状胎儿”遗传缺陷外显率的未知。所以产前诊断结果的咨询最好要有一个包含超声、MRI、产科、儿科、遗传、内外科以及感染科等在内的多学科专家团队，需要具有胎儿发育相关的专业知识，有时甚至还涉及到伦理、法律法规等问题的处理[21]。打造多学科团队是提高我们产前咨询能力的需要。
综上，随着出生缺陷干预技术的发展，社会需求的增加，建立符合我国国情的出生缺陷干预模式是我国产前诊断工作者面临的实际问题。如构建集产科临床、形态学检测、遗传学实验室、遗传咨询等整合一体的产前诊断组织结构框架及工作模式；不断完善产前诊断多学科知识的储备、专业知识和技能的掌握以及新知识的及时跟进的队伍建设；建立完整的质控体系，加强产前诊断整体的质量管理；建立成熟的社区-产前诊断机构-省级产前诊断中心的产前诊断技术服务三级网络，推进产前诊断技术的覆盖；积极开展新技术试点，规范在先，由点及面地推进等。相信经过产前诊断工作者的努力，必将开创我国出生缺陷防治领域的新局面。
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