脑组织铁沉积性神经变性疾病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)主要指一组由特定基因突变所致的神经系统遗传性疾病，临床表现主要为运动障碍、步态异常、痉挛、认知障碍等，其共同的影像学特征是脑内特定部位出现异常铁离子沉积信号，目前共发现9种类型(表1)。NBIA为影像学分类，有几种类型的NBIA其临床表现属于遗传性帕金森病(FPD)的范畴，因此，其临床分类与FPD有重叠之处，如ATP13A2基因突变、PLA2G6基因突变均可导致FPD，因此，ATP13A2亦被称为PARK9，PLA2G6亦被称为PARK14。在导致NBIA的基因中，只有铜蓝蛋白基因和铁蛋白L链基因可直接导致铁离子代谢障碍，其余基因主要与脂肪代谢、溶酶体活性障碍等相关。我们主要总结了NBIA各类型的临床表现及影像学特征，供临床参考。
与铁离子代谢无关的NBIA包括7种，这些致病基因不参与铁离子代谢过程，脑内铁离子沉积及神经元死亡的原因尚不清楚，其治疗主要有脑深部电刺激(DBS)、巴氯芬、铁离子螯合剂等，但是治疗效果较差，研究较多的为泛酸激酶相关性神经退行性疾病(PKAN)。
(一)PKAN
PKAN也称为NBIA1型，之前称之为Hallervorden-Spatz综合征，是最常见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1-3/1000000，约占NBIA的50％。根据发病年龄，PKAN可分为早期典型PKAN和晚期不典型PKAN。典型PKAN患者的临床表现如下：3岁左右开始出现锥体系和锥体外系功能障碍，步态异常、眼球运动异常、神经精神功能和认知功能下降、行为改变、渐进性假性延髓麻痹、眼底色素性视网膜变性在临床上也常见，患者一般发病10-15年后丧失行走能力。不典型PKAN在13-14岁发病，主要表现为缓慢进展的神经精神症状(强迫症、精神分裂样精神病、抑郁症)和运动障碍综合征，运动功能受累与典型PKAN相比较轻。PKAN患者的认知功能障碍具有异质性，早发性患者较为严重，主要影响患者的注意力及执行功能，可出现于运动障碍之前。尚有一种不常见的临床类型是低β脂蛋白血症-棘红细胞增多症-视网膜色素变性-苍白球变性综合征(HRAP)。影像学上可见MRI T2像苍白球前内侧铁离子沉积，表现为苍白球高信号，周围低信号，被称为“虎眼征”，但也有部分患者无“虎眼征”表现；携带者均无铁离子沉积的影像学表现。病理学检查发现苍白球及其邻近结构的星形胶质细胞和神经元内Fe3+及Fe2+沉积；丘脑底核、大脑灰质、白质局部轴索肿胀；脑干、含色素的神经核团、视神经和小脑一般不受累。
PKAN是由位于20p13-p12.3的PANK2基因突变所致，发病机制尚不清楚。PANK2蛋白在乙酰辅酶A合成的第一步中起催化磷酸化泛酸(维生素B5)的作用，辅酶A在脂肪酸合成中非常重要，因此PANK2突变导致脂肪代谢障碍。最近发现“虎眼征”主要是由退变的神经元和轴突构成；对PKAN症状前患者的MRI检查发现神经元死亡较铁离子沉积早，因此，推测铁离子沉积为一种继发现象。
(二)PLA2G6相关性神经退行性疾病(PLAN)
PLA2G6基因突变所致的疾病称为PLAN(NBIA2型)，大约占NBIA的20％，是一种常染色体隐性遗传疾病，具有3种临床亚型：婴儿轴索变性(INAD)、不典型INAD、早发性常染色体隐性遗传性帕金森综合征。
典型的INAD在3岁前发病，寿命为10岁左右，临床表现为缓慢进展的运动及智能减退、小脑性共济失调、躯干张力低下，随后出现双侧锥体束征、痉挛性四肢瘫、反射亢进、视觉障碍、眼球震颤及斜视等，部分患者晚期(10岁左右)会出现癫痫；多数患者肌电图上表现为失神经支配和神经传导速度减慢，所有患者的视觉诱发电位均异常。不典型INAD与典型性INAD的临床表现类似，但具有临床异质性。不典型INAD一般在儿童早期发病，最常见的临床表现为共济失调，有些患者可以表现为视神经萎缩、眼球震颤、癫痫、神经精神症状(冲动、注意力下降、多动、情绪不稳等)。但不典型INAD无躯干张力低下、斜视、快节律的表现，患儿的预期寿命未知。INAD患者MRI T2像主要表现为小脑萎缩及小脑皮质高信号，早期并无铁离子沉积信号，随着疾病进展累及苍白球，但苍白球内侧部和外侧部无“虎眼征”，也有部分INAD患者脑内可能自始终无铁离子沉积信号。INAD病理学特征为轴索营养不良、严重的小脑萎缩、皮质脊髓侧束变性，在皮肤和结膜检测发现轴突神经末梢呈球形肿胀。早发性常染色体隐性遗传性帕金森综合征类型患者，一般在10-26岁亚急性发病，临床表现有静止性搓丸样震颤、肌强直、运动迟缓，对多巴胺反应良好，其他表现有锥体束征、眼球运动异常、认知功能下降及精神异常，而一般无小脑萎缩和感觉异常。部分患者MRI可见苍白球、黑质内铁离子沉积，其病理学特征和帕金森病及阿尔茨海默病具有重叠性，如周围和中枢神经轴突肿胀、alpha突触核蛋白(alpha synuclein)阳性的路易小体、tau蛋白磷酸化、星形胶质细胞及小胶质细胞激活等。
PLA2G6基因位于22q13.1，其编码的蛋白质称为钙离子非依赖性磷脂酶A2(calcium-independent group VIA phospholipase A2，iPLA2 VIA或iPLA2β)，iPLA2β功能是分解甘油磷酸脂类的第二位羟基，产生一分子游离脂肪酸和一分子溶血磷脂素，在膜磷脂重塑、信号转导、细胞增殖和细胞凋亡中发挥重要作用。当iPLA2β功能丧失时，质膜、囊泡、内吞体的膜结构会发生改变，可能会改变树突和轴突膜结构的流动性，进而导致神经系统疾病的发生。最近有学者发现，PLA2G6基因突变导致线粒体内膜心磷脂合成障碍，从而导致铁硫簇合成减少、线粒体内铁离子沉积。
(三)线粒体膜蛋白相关性神经退行性疾病(MPAN)
Hartig等在18例特发性NBIA患者中发现了1个新的致病基因，即C19orfl2，其蛋白主要定位于线粒体，与脂肪酸代谢相关。MPAN一般在青年或者成年早期发病，疾病缓慢进展，可以存活至成年期。常见的临床表现有肌肉痉挛、肌张力障碍，视神经萎缩，上、下运动神经元损害，其他的临床表现包括神经精神症状、认知功能障碍。最近发现其突变尚可导致Pallido-pyramidal综合征，主要表现为肌张力障碍、伴或不伴有帕金森综合征、痉挛。MPAN影像学表现主要是苍白球和黑质铁离子沉积及皮质和小脑萎缩，在T2像上可见苍白球内侧部高信号。患者尸检结果发现苍白球和黑质铁离子沉积，脑组织内含有轴突肿胀、路易小体及tau蛋白阳性。
(四)Kufor-Rakeb病(Kufor-Rakeb disease)
Kufor-Rakeb病是由ATP13A2突变所致的少见的常染色体隐性遗传性疾病。患者一般在20或30多岁开始发病，缓慢进展，初始表现为神经精神异常，如狂躁症、妄想和失眠；其临床特征有帕金森综合征(可能表现为短暂的多巴胺反应性)、锥体系症状和核上性凝视麻痹，可伴或不伴有痴呆。脑脊液犬尿氨酸水平增高，但不具特异性。颅脑CT或MRI可见弥漫性大脑、小脑萎缩，部分患者影像学可见壳核和尾状核铁离子沉积。多巴胺转运体显像可见双侧纹状体对称性活性下降，提示突触前活性降低。患者腓肠肌活体组织检查发现与膜结合的折叠的初级溶酶体。
ATP13A2基因位于染色体1p36，编码溶酶体上的5P型跨膜阳离子，可以运输ATP。本病的发病机制尚不清楚，据报道ATP13A2突变与alpha synuclein聚集、溶酶体及线粒体功能障碍等有关。
(五)FA2H相关性神经退行性疾病(FAHN/SPG35)
FA2H基因突变可以导致脑白质营养不良、遗传性及非典型痉挛性截瘫，亦可导致NBIA。患者儿童期发病，主要表现为步态障碍、痉挛性四肢瘫痪、严重的共济失调、肌张力障碍，可能会出现癫痫发作和斜视，但无视神经萎缩、色素视网膜病变及认知功能下降的临床表现。磁共振成像显示胼胝体变薄，脑桥小脑明显萎缩，双侧苍白球铁离子沉积，脑白质营养不良的表现。肌电图显示神经传导速度正常。
FA2H基因表达的蛋白质FA2H催化2-羟基化脂肪酸，对中枢神经系统髓鞘的神经酰胺、半乳糖和硫苷成分的合成非常重要。因此其功能障碍可以导致髓鞘生成障碍。
(六)β-螺旋蛋白相关的神经退行性疾病(BPAN)
Haack等在2012年发现一种X连锁显性遗传性疾病，其致病基因为Xp11.23的WDR45基因。本病罕见，患者表现为早发性痉挛性截瘫和精神发育迟滞，至20-30岁发展为多巴反应性帕金森综合征及肌张力障碍，此疾病被称为“童年期静态性脑病成年期神经退行性疾病”(static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA综合征)，现称为BPAN。本病尚有其他临床表现，包括眼球运动异常、睡眠障碍、额叶释放体征、自主神经功能障碍。影像学表现为苍白球、黑质铁沉积，白质亦有异常。发病机制与自噬功能障碍相关。
(七)Woodhouse-Sakati综合征
是由DCAF17突变所致的常染色体隐性遗传性疾病，主要表现为性腺机能减退、脱发、糖尿病、智能障碍及锥体外系表现综合征，影像学可见苍白球、黑质铁离子沉积，发病机制尚不明确。
铁离子代谢障碍所致的NBIA主要包括两种疾病：血浆铜蓝蛋白缺乏症和神经铁蛋白病。
(一)血浆铜蓝蛋白缺乏症(aceruloplasminemia)
血浆铜蓝蛋白缺乏症是1987年Fasano等首先发现的一种常染色体隐性遗传病。患者体内铁离子沉积主要影响肝脏、胰腺和中枢神经系统，表现为成人发病的神经系统疾病、糖尿病、视网膜变性，是中枢神经受累最严重的NBIA类型。患者一般中年发病，主要累及基底神经节(主要表现为舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、构音障碍、老年痴呆症，占42％)、小脑(共济失调，占46％)和视网膜(视网膜色素变性视力下降，占75％)。神经影像学表现为受累区域神经元丢失、铁离子沉积，其中以基底节受累最严重。病理学检测发现铁离子主要存在于血管周围间隙的星形胶质细胞内，亦发现小脑浦肯野细胞及深部神经细胞丢失，但无铁离子沉积，至今神经细胞丢失的原因尚不清楚。实验室检查主要为血清中检测不到铜蓝蛋白、铁蛋白水平升高3-40倍，血清铜、尿铜含量正常，肝铜浓度亦正常。
本病突变基因为位于3q25的铜蓝蛋白，发病机制可能如下：铜蓝蛋白在中枢神经系统主要表达于星形胶质细胞膜磷脂酰肌醇表面，具有亚铁氧化酶活性(将Fe2+氧化为Fe3+)及协同铁转出蛋白1(ferroportin 1，FPN1)将铁离子转出细胞的功能。当铜蓝蛋白基因突变时其功能丧失，铁离子主要以Fe2+形式存在于星形胶质细胞内，导致小胶质细胞和神经元铁离子缺乏。
(二)神经铁蛋白病(neuroferritinopathy)
本病是2001年Curtis等首先报道的一种常染色体显性遗传性疾病，被称为NBIA 3型。患者一般30-60岁发病，临床表现为舞蹈手足徐动症、肌强直、肌张力障碍、痉挛、小脑受累、认知能力下降，但没有全身性的铁离子沉积或糖尿病表现。MRI显示基底节、丘脑、红核广泛的异常混合信号。病理学发现苍白球及其周围结构囊性坏死；前脑和小脑的神经元、苍白球小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、肾小管上皮细胞、真皮成纤维细胞、肌肉毛细血管内皮细胞内存在大量铁离子和铁蛋白，所以肌肉活体组织检查可以作为一个潜在的诊断方法。实验室检查发现血清铁蛋白水平非常低(hypoferritinemia)，肝功能正常。
本病主要为19q13.3 FTL突变所致。铁蛋白主要功能是储存铁离子，由H-亚单位(具有亚铁氧化酶的活性)构成其壳，L-亚单位形成其核心。报道最多的是FTL四号外显子插入1个核苷酸，导致移码突变，C-末端插入铁蛋白的外壳中，导致其保护铁核心的功能下降，铁离子“漏出”至胞质内，从而导致氧化应激损伤。
目前治疗分为药物治疗、注射肉毒素、外科手术治疗及铁离子螫合剂治疗等。
(一)药物治疗
药物治疗主要针对运动障碍、痉挛及精神症状，几种有效治疗肌张力障碍的药物包括抗胆碱能药物、巴氯芬、典型和非典型抗精神病药、苯二氮卓类药物和左旋多巴。虽然抗多巴胺药物临床可能有效，但其不良反应较多，尤其是其镇静作用；但是迟发型PLAN、MPAN及BPAN患者应用左旋多巴，经过短期及长期随访，其反应良好，不过具有异动症风险。治疗痉挛经常应用的药物有作用于GABA能系统的巴氯芬和苯二氮卓类药物及作用于α-2肾上腺素能系统如替扎尼定和丹曲林等，目前对此类药物尚无指南，主要依赖医师的临床经验。精神症状一般需要精神类药物如苯二氮卓类药物及5-羟色胺抑制剂，亦可尝试使用非典型类精神类药物如利培酮、奥氮平等。
(二)肉毒毒素注射
主要治疗口腔、下颌、头部的局部运动障碍，尤其是PKAN患者。
(三)手术治疗
鞘内注射巴氯芬主要针对治疗肌张力障碍尤其是痉挛；目前研究较多的是对PKAN患者行DBS，最近1个对23例PKAN患者进行苍白球DBS治疗的多中心研究，通过巴里-奥尔布赖特肌张力障碍量表进行肌张力障碍改善程度的评估，在2-6个月时患者提高28.5％，9-15个月时提高25.7％，表明DBS对患者具有明显的临床疗效；对PKAN患者进行丘脑底核刺激也可改善运动障碍。
(四)创新性的治疗策略
上述治疗方法均为对症治疗；近年来铁离子沉积在NBIA中的作用仍不明确，铁离子螯合疗法引起了人们的普遍关注。对5例PKAN患者运用去铁酮治疗2年后评估发现，患者统一帕金森综合量表评分下降、影像学可见苍白球铁离子沉积减少，说明铁离子螯合剂治疗可能为潜在的治疗方法。对血浆铜蓝蛋白缺乏症动物模型应用铁离子螯合剂去铁酮可取的良好效果，但是应用地拉罗司进行人体试验，其结果无定论，对部分患者无效，部分轻微有效，其中1例患者病情加重。神经铁蛋白病应用铁离子螯合剂治疗无效，因为当细胞内铁离子被螯合到低水平时，由于铁反应元件/铁调节蛋白的调节作用，细胞内会反馈性生成更多的结构异常的铁蛋白，加重病情。泛酸补充疗法、泛硫乙胺疗法对PKAN患者有效，但目前尚无较多的研究数据。
NBIA是一类在影像学上表现为铁离子沉积的疾病，但是并不是每个NBIA患者都具有铁离子沉积影像，所以铁离子沉积是NBIA的发病原因抑或只是NBIA的一个特发性的现象值得进一步探讨。根据我们对PLA2G6研究的实验结果，我们更倾向于铁离子沉积只是PLAN的一种伴发现象，与Schneider等的论点一致。但是铁离子的沉积为NBIA患者神经细胞变性提供了一些线索，每种疾病的具体发病机制尚需进一步的研究。目前对于NBIA的治疗主要集中于PKAN2，主要为对症治疗和铁离子螯合剂治疗，其余类型NBIA的治疗尚需要大规模的临床试验支持。
中华神经科杂志 2015年2月第48卷第2期
作者：吕占云 郭纪锋 李凯 唐北沙（中南大学湘雅医院神经内科）
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