日本科学家：人类干细胞显著改善猴子的帕金森氏病症状

 

 

日本神经外科医生报告了两种新的治疗策略，以改善iPS细胞疗法治疗猴子帕金森氏症的疗效。这些研究发现是基于iPS细胞的治疗神经退行性疾病的关键步骤。

 

 

在为大脑进行实验性细胞治疗之前，最后的步骤之一就是确认这种疗法在猴子身上起作用。

30号，日本京都大学“iPS细胞研究与应用中心(CiRA)”的科学家报告说，患有帕金森氏病症状的猴子被移植人类iPS细胞制备的神经元后的两年内有了显著的改善。这项研究已经发表在Nature上。

研究一

帕金森氏病使大脑中一种称为多巴胺能(DA)神经元的细胞退化。据报道，当该病第一次被发现时，病人已经失去了超过一半的DA神经元。有几项研究表明，从胎儿细胞中提取的DA神经元可以减轻这种疾病。但是，使用胎儿组织是有争议的。另一方面，iPS细胞可以由血液或皮肤制成，这就是为什么Takahashi教授计划使用iPS细胞制造的DA神经元来治疗病人。

“我们的研究表明，来自iPS细胞的DA神经元和胎儿脑的DA神经元一样好。”因iPS细胞很容易获得，我们可以将其标准化，只使用最好的iPS细胞进行治疗。

为了测试由人类iPS细胞生成的DA神经元的安全性和有效性，在高桥实验室工作的神经外科医生Tetsuhiro Kikuchi将这些细胞移植到猴子的大脑中。

 “我们用不同的iPS细胞生成DA神经元。一些是由来自健康捐赠者的iPS细胞制成的。另一些人则是帕金森氏症患者，”Kikuchi补充说道，用于将iPS细胞转化为神经元的分化方法适用于临床试验。

一般认为，细胞治疗的结果将取决于存活的移植细胞的数量，但Kikuchi发现并非如此，比细胞数量更重要的是细胞的质量。

 “每个猴子都从不同的iPS细胞捐赠者那里得到了细胞。我们发现供体细胞的质量对DA神经元的生存有很大的影响。

为了找到原因，他寻找不同表达水平的基因，找到11个可以标记祖细胞质量的基因。其中一个基因是Dlk1。“Dlk1是由胚胎干细胞制成的DA神经元细胞质量的预测标志之一，并被移植到老鼠体内。我们在移植到猴子的DA神经元中发现了Dlk1。我们正在对Dlk1进行调查，以评估临床应用的细胞质量。”

这项研究的另一个特点是，可能此方法将会被延用到临床研究，用来评估宿主大脑细胞存活。研究表明磁共振成像(MRI)和位置电子断层扫描(PET)被选择用来评估病人术后情况。

 “MRI和PET是无创成像模式。在细胞移植后，我们必须定期观察病人，非侵入性的方法是首选，”Takahashi说。该组织希望在明年年底前为iPS细胞疗法招募患者。

 

研究二

 

在另一项相关的研究中，同一个小组报告了一种方法，可以提高猴子体内移植细胞的存活率。为了成功移植，捐赠者和病人必须与人类白细胞抗原(HLA)相匹配，以防止组织排斥。猴子的HLA相当于MHC。这项研究发表在Nature Communications 上。研究表明，将从MHC-matched的猴iPS细胞中提取的多巴胺神经元移植到猴子大脑，引起的神经炎症比MHC-unmatched少得多。虽然这种差异并没有完全消除对免疫抑制剂的需求，但它确实降低了免疫抑制剂所需剂量，以降低感染的风险。这些发现表明iPS细胞疗法中HLA matching将改善神经退行性疾病患者的预后。

神经外科医生和CiRA助理教授Asuka Morizane说:“MHC-matching和免疫抑制的结合将降低免疫抑制药物的剂量和持续时间，是移植的最佳策略。”

参考

1.    Tetsuhiro Kikuchi, Asuka Morizane, Daisuke Doi, Hiroaki Magotani, Hirotaka Onoe, Takuya Hayashi, Hiroshi Mizuma, Sayuki Takara, Ryosuke Takahashi, Haruhisa Inoue, Satoshi Morita, Michio Yamamoto, Keisuke Okita, Masato Nakagawa, Malin Parmar, Jun Takahashi. Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model. Nature, 2017; 548 (7669): 592 DOI:10.1038/nature23664