来源：医学界儿科频道 作者：儿科蜡笔小新 广州市妇女儿童医疗中心
贫血是儿科最常见的血液系统疾病之一，在小儿科门诊并不少见。但有时候，贫血的原因并不容易找到。这是一个特殊病例，因上呼吸道感染查血常规发现严重贫血，在寻求贫血真凶的路上一波三折。
一、令人诧异的严重贫血
这是一个1个月大女婴，因发热、咳嗽伴口吐泡沫1周就诊。根据主诉，接诊医生很容易就会考虑到是呼吸道感染，查了个血常规+CRP，CRP不高，白细胞不但不高，还稍低，中性粒细胞绝对计数也不高。更令人差异的是，血红蛋白竟然低到43 g/L！
虽然，接诊医生本来看患儿面色苍白，也考虑到患儿可能贫血，但贫血的严重程度还是超过了医生的判断。这时候，医生估计该患儿不是一个普通的呼吸道感染，吓得赶紧将她收住院。
那么，是什么感染导致如此严重的贫血呢？
图一：红细胞形态与贫血
入院后很快完善相关检查，包括PCT、ESR、CRP等在内的炎症指标均不高，血培养未见细菌真菌，除了发热外，其他感染的中毒症状也不明显，并不太符合呼吸道常见的细菌或病毒感染。更不符合败血症所致的严重贫血。
相比成人来说，我们知道儿科诊治过程中，要特别重视生长发育的评估。患儿只有一个月大，很难发现明显的大运动发育落后。但患儿追光追物比同龄儿稍落后，也不会逗笑，体重增长也不太好。
二、意外发现前囟膨隆
而除了上述稍落后的表现外，并没有太多其他异常，依然不知道怎么入手诊治。偶然中，医生体检发现患儿前囟比较大，还稍膨隆，摸上去稍胀。
前囟膨隆，作为儿科医生，第一反应肯定就是要除外颅内感染所致的颅高压。查体还发现，患儿肌张力似乎较正常儿稍低下，但并不明显。
图二：脑脊液循环
一个月大的婴儿，要做神经系统体查是有一定困难的，而且干扰因素也很多，要有阳性发现并不容易。
小婴儿即使有颅内感染，引起颅高压，由于颅缝未闭合，有很大代偿空间，查体也不容易觉察到。尽管患儿其他临床表现也不怎么符合颅内感染，医生还是建议做一个腰椎穿刺术。
所幸的是，脑脊液结果回报未见明显异常；不幸的是，依然无法解释患儿的病情。诊治再次陷入僵局。
三、影像学检查的新发现
虽然脑脊液检查没有明显异常，但医生总觉得患儿病情比较奇怪。无法解释为何出现前囟稍大、膨隆，且肌张力稍低的临床表现。
这种情况下，如果要进一步排除有颅内病变，最好要做一个核磁共振（MR）检查。但当地小医院根本没有磁共振设备，建议家长到外院就诊，家长又觉得患儿不就个“感冒发烧”，用不着大惊小怪。
事实上，虽然很多疾病的外在表现往往就是感冒发烧，但是有时候病因可能很复杂。但作为家长，他们能观察到的就是这些表面的症状。当今医患关系如此紧张，医患之间的信任度并不如人意，所以有时候家长会误解医生是在“开大单”、“乱检查”。
从常识到医学专业知识之间的鸿沟，没有患者对医生的足够信任，是无法逾越的。
鉴于条件所限，家长也不愿到外院就诊，慎重考虑后，医生还是建议患儿做一个头颅CT检查。
我们都知道，相对于磁共振（MR），CT能看到的颅内病变非常有限，多用于看有无钙化、出血和大结构异常等。而对于脑白质的发育情况，脑膜是否强化（颅内感染的重要征象），CT检查是远远不如MR的，而且CT还有一定程度的辐射（MR无辐射）。
既然不能选择最好的，那也只能退而求其次了。
在充分与家属沟通后，立即给患儿安排了头颅CT检查。结果大大出乎医生的判断——重度脑积水！
图三：脑积水患儿随后的MRI检查
四、严重贫血为哪般？
1个月大小婴儿，出现重度脑积水，最经常见的原因是宫内发育异常或其他先天性疾病。患儿重度脑积水，伴有脑实质萎缩，可以解释前囟稍大且膨隆，肌张力稍低，发育稍落后等所有神经系统症状和体征。
唯一无法解释的是，患儿为何出现严重贫血？
在经过一段时间的抗感染、雾化等对症治疗后，患儿咳嗽、吐沫的症状明显好转。鉴于病情的复杂性，当地医院建议患儿到上级医院进一步就诊。
家长带着复杂的心情，来到大医院就诊。
这一次，家长不敢掉以轻心，谨记当地医院的嘱托——建议去找一下神经外科医生，评估是否可以手术解除脑积水。
外科医生也很爽快，经过初步评估后，认为还是可以做手术的，予收入院。
对于经常在颅内细微结构动刀的外科佬来说，解除脑积水这种手术，大概是神经外科最简单的手术之一吧。
图四：脑脊液的脑室腹腔引流术
脑积水，为颅内蛛网膜下腔或脑室内的脑脊液异常积聚，使其一部分或全部异常扩大。
脑积水的原因，无非就分为四大类：
a)脑脊液分泌过多：如脑炎、脑室系统的脉络丛乳头状瘤；
b)脑脊液循环障碍：分为交通性脑积水和非交通性即梗阻性脑积水；
c)脑脊液吸收障碍：如蛛网膜颗粒及静脉吸收障碍性脑积水；
d)脑实质萎缩：如先天代谢疾病引起脑实质变小；
那么，患儿是什么原因引起的脑积水呢？手术前，需要对患儿进行充分的评估，予安排一系列术前检查，包括一些常规生化、特殊生化及超声影像检查。
医生发现，患儿不仅存在严重的贫血，白细胞及血小板水平也较前有所下降；血气分析提示轻微的代谢性酸中毒，白蛋白水平也低下。
五、手术与否——艰难的抉择
而除了上述异常外，其他检查并没有太多异常发现。病因诊断陷入僵局，这种情况在临床上并不少见。也就是说，临床上，经常遇到许多脑积水，怎么样也找不到病因。
鉴于患儿为出生后不久的小婴儿，如果在无法找到病因的情况下，神经外科医生倾向于先天性脑积水。
图五：脑室腹腔引流术及脑室-新房引流术
脑积水，如果不尽快手术解除积水情况，脑积水继续加重可能会对脑实质进一步挤压，严重影响患儿的生长发育；如果在没有明确病因的情况下，盲目进行手术，相当于把“井水打干”。
“井水打干”这个经典比喻来自于我中心杨思达主任的经典比喻，即如果不对病因进行精准诊治，而纯粹为了解除积水而进行手术，就是“井水打干”。没有解决源头的问题，是无法真正解决脑积水的问题。比如，脑萎缩引起的脑积水，是由于脑实质萎缩导致脑脊液相对空间变大，代偿性增多，这时候，单纯“抽水”并无法解除脑积水，抽完之后，空间在，脑积水还会再产生，跟“打干井水”的做法没有区别。
入院后不久，患儿出现抽搐，表现为双眼上翻，口唇发绀，四肢强直抖动，每次持续十余秒，可自行缓解。
发热、抽搐、贫血、脑积水，似乎没有哪一种病，可以解释上面所有的问题。而患儿同时有发育稍落后，代谢性酸中毒。神经外科医生想着，手术前还是请其他科医生一起讨论一下比较好。
六、会诊——真相大白
遗传与内分泌科会诊后，考虑患儿发育落后，无法解释的代谢性酸中毒、发育落后、脑积水及贫血，应高度怀疑小分子代谢病，尤其是有机酸血症。
有机酸血症，临床症候复杂，常见智力运动发育迟缓、惊厥、运动障碍，另有部分患儿出现喂养困难、顽固性呕吐等症状。有机酸血症的生化常有，不明原因的代谢性酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖等非特异性表现。
近年来，国内外学者开始关注遗传代谢缺陷病的器官或系统的受损情况，如肾脏、心脏、血液系统等病变。
遗传与内分泌科医生建议完善“遗传代谢缺陷三项”检查，即血酰基肉碱分析、血浆氨基酸分析及尿GCMS分析。
结果回报，血酰基肉碱中C3、C5-OH含量明显增高；尿GCMS见大量甲基丙二酸，微量甲基柠檬酸，符合甲基丙二酸尿症有机酸图谱改变。
最终诊断：甲基丙二酸血症！
近年来，越来越多的报道有机酸尿症的血液系统损害。首都儿研所附属儿童医院报道36里有机酸尿症患儿中，19例出现血液系统受累，约53%，其中18例诊断贫血，病情严重者伴有白细胞、血红蛋白及血小板三系累及。
图六：甲基丙二酸尿症代谢通路图
19例累及血液系统的患儿中，甲基丙二酸尿症患儿18例，丙酸血症1例！累及血液系统的有机酸尿症中，甲基丙二酸占94.7%！
事实上，许多文献均报道，累及血液系统中最常见的有机酸尿症是甲基丙二酸尿症，其次是丙酸血症。
那么，为什么甲基丙二酸会导致血液系统三系或两系减少呢？
这是因为，甲基丙二酸辅酶A变位酶或辅酶维生素B12合成障碍，导致甲基丙二酸、甲基枸橼酸等有机酸代谢物异常蓄积。高浓度的异常代谢产物，抑制骨髓造血干细胞的成熟，最终导致中性粒细胞减少、贫血及血小板减少。
此外，甲基丙二酸尿症患儿多伴有喂养困难、频繁呕吐等表现，难以纠正消化道症状使营养物质摄入不足，吸收障碍，使造血原料——铁、叶酸、维生素B12供应减少，加重贫血。
有机酸尿症患儿虽然大多具有较为突出的神经系统症状，但也有血液系统症状明显而神经系统症状表现较隐匿的病例。以本病例为例，患儿为1个月大患儿，神经系统评估较为困难，精神运动发育迟缓不显著，神经系统表现极易漏诊。
有国外文献报道，甲基丙二酸尿症患儿合并全血细胞减少，误诊为白血病的病例。因此，对于不明原因的贫血、两系或三系减少的患儿，应注意有无合并神经系统症状体征，尽早完善血尿代谢筛查，避免误诊、漏诊。
七、甲基丙二酸血症的治疗
急性期治疗以补液、纠正酸中毒及电解质紊乱为主，同时应限制蛋白质的摄入，保证充足的热量，避免滴注氨基酸。静脉或口服左卡尼汀100-300 mg/(kg.d)，肌注维生素B12 1 mg/d，连续3-6天。若伴有高氨血症，可静滴或口服精氨酸250mg/(kg.d)。
图七：甲基丙二酸尿症代谢缺陷图
长期治疗，主要包括饮食治疗和药物治疗。限制蛋白质摄入2.5-3.0 g/(kg.d)，有条件可以给不含有异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊奶粉补充蛋白质的摄入。大部分甲基丙二酸尿症合并高同型半胱氨酸血症患儿不需要严格控制天然蛋白质的摄入。值得提醒的是异亮氨酸、缬氨酸、和蛋氨酸为必须氨基酸，限制摄入同时应该监测这些氨基酸血液水平，以免缺乏。
药物治疗，主要包括每周肌注1-2 mg的羟钴胺或氰钴胺，给予左卡尼汀、叶酸、甜菜碱等治疗。此外，必要时与甲硝唑减少肠道细菌产生丙酸，间歇给药。
八、遗传代谢缺陷病治疗策略
很多人觉得遗传代谢缺陷病治疗很困难，其实不然，遗传代谢缺陷病是诊断困难，诊断后治疗是有一些共同的原则的。而且很多时候可以取得很好的治疗效果。
图八：遗传代谢缺陷病（Inherited metabolic disorders）的代谢模式图
遗传代谢缺陷病处理的几大原则：
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■减少来源：如甲基丙，要限制蛋白质摄入（包括限制血制品使用），最好可以使用特殊奶粉；此外，保持大便通畅减少肠道氨等物质摄入有时候也重要，如尿素循环障碍；
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