就在刚刚，北京时间10月1日17时30分，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学医学奖授予美国的James P Allison和日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在癌症治疗领域的贡献。James Allison和本庶佑对近年来风行的癌症免疫疗法做出了很大的贡献大, Allison首先提出了应用抗体封闭T细胞信号通路治疗癌症的理论学说，而日本京都大学教授本庶佑则发现了实现这种肿瘤免疫治疗理念的里程碑明星分子:PD-1，即，程序性死亡受体1 (programmed death 1)，它是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。
本庶佑（Honjo Tasuku）教授
1992年，本庶佑率先发现并命名了PD-1分子，并在1999年证明其具有抑制免疫应答的功能。
2002年，本庶佑首先找到小野制药联合开发具体的抗PD-1抗体，Opdivo（简称O药），O药的开发是该领域的一个里程碑事件。但是此时肿瘤免疫治疗的理念尚未深入人心，小野制药的资金支持也非常有限。万幸的是，小野制药帮助本庶佑教授申请了一系列的专利，从1996年到2016年期间，小野制药（ono）与本庶佑教授共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，成为8项专利的共同拥有者。其中美国专利USUS5698520，US5629204分别要求保护这种蛋白质分子的氨基酸序列和基因编码序列（中国同族专利CN1080311C），US7858746则要求保护特异性结合PD-1的化合物，US9439962要求保护试验抗PD-1和PD-L1抗体治疗肿瘤的应用。这些专利牢牢控制了该蛋白质分子的相关抗体研究的全幅下游战场。
在完成专利布局后，本庶佑离开日本，转战美国，成功说服美国公司Medarex支持其PD-1和PD-L1抑制剂的研究，并对Opdivo进行深入开发。Medarex还拥有本年度诺奖的另一位获奖者James P Allison开发的CTLA-4单抗Yervoy。英国制药公司BMS通过4年来合作伙伴关系投资参股获得Medarex公司2%的股份，并在2009年以24亿美元的价格完全收购了Medarex公司。自此获得了两个重要的产品，Yervoy和Opdivo。
2017年9月，研究成果Opdivo抗体通过快速审评，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，为接受过系统性治疗的HCC患者提供了新的治疗选择。2018年6月15日，Opdivo正式获得中国药品监督管理局批准，适应症为用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。但是Opdivo与其它肿瘤治疗因子的联合用药研发并非不顺利，Opdivo Yervoy联合用药难以获得理想的治疗效果。
这里不得不说肿瘤治疗领域的另一个明星抗体，默沙东的抗PD-1单抗：Keytruda（简称K药）。2014年9月4日美国食品药品监督管理局(FDA)授权加速批准Keytruda为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。2014年9月4日美国食品药品监督管理局(FDA)授权加速批准Keytruda(pembrolizumab)为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。
更具轰动效应的新闻是，2015年8月20日，近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己已确诊罹患晚期黑色素瘤。他的治疗方案包括手术、放疗和抗癌新药PD-1抗体Keytruda。最终脑部转移肿瘤完全消失。
在业界都对Opdivo 罗氏的Yervoy的组合仍保有期待的时候，2017年1月19日，BMS却宣布放弃Opdivo Yervoy在FDA的加速审批申请，导致其股价从76.8美元的高点跌至49.2美元，大跌11%，市值缩水50亿美元，跌至460亿美元。
与此同时，2017年1月10日MSD宣布FDA已经接受Keytruda 培美曲塞 卡铂一线治疗NSCLC的补充申请，并授予优先审评资格，进一步拉大与BMS在一线肺癌战场上的差距。
面对K药的强力竞争，2014年9月4日，O药的拥有者BMS与小野制药将默沙东告上联邦法院，诉MSD的K药侵犯了公司的PD-1抗体用于治疗癌症在美国、欧洲、澳大利亚以及日本等国家和地区的专利权。
此时，BMS的手中的专利重器成了PD-1抗体治疗领域的重磅武器，有效阻击了MSD的K药对市场的占领，因为BMS手中的专利垄断了所有抗PD-1抗体在市场上制造、销售、许诺销售、使用和进口的权利。
鉴于BMS强力且无可撼动的专利垄断权，默沙东选择了请求专利许可。2017年1月19日BMS/小野制药宣布已经与MSD就PD-1单抗的专利诉讼签署了一份和解及全球专利许可协议。此项协议签订后，BMS起诉MSD的Keytruda专利侵权的官司告一段落。根据协议， BMS和Ono将首先获得6.25亿美元的专利许可费，然后还可以获得在2017年1月1日至2023年12月31日期间的Keytruda全球销售额的6.5%和在2024年1月1日至2026年12月31日期间Keytruda全球销售额的2.5%作为专利许可费。BMS和Ono按照3:1的比例分享这笔收益。据估算，首付款加上10年下来的赔偿金，BMS和小野制药将可以净得40亿美元左右的收益。而MSD则更是大赢家，按照给BMS授权费的比例推算，其产品Keytruda全球销售额可以达到数百亿美元。
再回到今天晚上的话题，本庶佑在因为发现了肿瘤治疗的明星分子PD-1而获得巨额财富的同时，又加冕诺贝尔医学奖的桂冠，这就是科学研究加知识产权保护的力量和魅力所在。就这个与诺奖有关的抗体专利保护而言，如何构建一个如BMS一样强大的专利保护天网呢，追随本庶佑、小野制药、Medarex和BMS的研发和保护足迹，我们发现对抗体靶抗原的研究处于保护的最高端，之后经过抗原决定簇的确定、特异性抗体筛选、抗体的框架性优化，以及相应的联合用药和制剂开发，其保护范围也逐渐缩小。但是默沙东的斜刺里杀出的K药虽身处保护链的中游，但是由于其高效的中和活性和疗效而快速形成市场的冲击力也给我们留下了深刻的印象。
在我们国家大力提倡知识产权发展战略，鼓励原创性发明的今天，2018年诺贝尔医学奖以及相关的专利故事给我们的启示就显得更有意义，衷心希望我们的生物原研药的发展在不久的将来也能涌现出像K药、O药这样的明星药物，也衷心希望我们也会出现像本庶佑这样既扬名立万又造福人类的科学家。
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