本文的核心在于比较观察性疗效比较研究和随机对照试验在回答相似临床问题时的作用。因此，这里说的观察性研究特指干预性的，至少有一个对照组的研究[1]。
首先，并不是所有的情况都可以实施随机对照试验，在如下的几种情况中，一个设计良好的观察性疗效比较研究更加合适。
1. 我们关心的指标是发生频率不高，例如很多副反应指标和罕见疾病的发病。
2. 我们想观察一下干预的长期效果。
3. 随机化被认为是不道德的。
4. 随机化很困难，例如我们的研究对象是卫生政策，医疗服务体系等。
5. 随机化会改变研究的人群。
这里笔者要提一下，实际上随机对照试验的设计也是在进步的，像Stepped-wedge trial和Cohort-based trial就可以解决传统的随机对照试验所不能处理的一些问题。
然后，让我们回忆一下经典的证据分层图。
图1. 临床证据金字塔。
大家对这个图应该并不陌生，面对一个临床问题，如果有高质量的基于随机对照试验的Meta分析（这里的高质量不仅仅指原始研究的质量要高，Meta分析本身的质量也要过硬），经典的框架下视其为最高等级的证据，很多临床指南的指定也是遵循的这个标准。那么，这是否意味着我们就应该无条件相信随机对照试验或者基于RCT的Meta分析？甚至说当我们检索到相关的研究后，就可以感到满意并拿来指导我们的临床实践？
答案并不如我们想象的那般直接！特别是当随机对照试验的结果与观察性疗效比较试验的结果不同的时候。随机对照试验的实施受限于经费规模，通常只能保证首要结局指标的统计学效能，并且考虑到可操作性等因素，纳入的人群往往与临床实践中不同，证据的外部适用性受限，直接应用到临床上有时达不到预期的效果。观察性疗效比较研究纳入的人群与临床实践更为接近，不过由于没有进行随机，有很多因素可能会干扰最后的结果，我们逐一来看一下主要的几个因素：
1. 混杂。这里最为棘手的问题是存在无法测量的重要混杂。处理的原则，会在下文介绍。
选择偏倚。常见的情况是当一组得到试验组干预措施治疗，另一组没得到治疗，很可能的原因得到治疗的那组比没得到治疗的那组病情更严重。
2. 所谓“Prevalent user bias is related to prior use of the intervention ofinterest”，如果得到治疗的那组之前接受过同样的治疗，这可能会对结果造成影响。举个例子，我们想观察接受某种药物治疗之后的副反应，而之前接受过该种药物治疗的患者更有可能可以耐受这种药物，产生较少的副反应（耐受不了的患者很有能会自动退出试验）。考虑到这点，我们在制定纳入标准时，应当只纳入没有既往治疗史的人群。
3. 所谓“Immortal person-time bias”，当我们的分析方法是生存分析时，我们需要考虑到这类偏倚。比方说我们想知道患者在出院后，是否接受某种治疗的1年死亡率。我们在这里假设治疗组的患者一出院就接受该种治疗，但实际上患者可能并没有遵循医嘱，出院后几周乃至数月才开始接受治疗，这里就会对最后的结果造成影响。
接下来的问题就是如何控制这些因素，使得观察性研究的结果更加可信。通常采用的方法可以分为两类框架，一类的前提是所有重要的混杂可以得到测量，第二类的前提是有部分重要混杂无法测量。
当所有重要的混杂都可以得到测量时，有如下几种策略：
1. 良好的试验设计。
2. 限制，配对，分层和标准化等流行病学基本策略。
3. 多元回归分析。这是应用的最为广泛的方法，大体上统一在广义线性模型和生存分析的框架下。需要注意的是我们可以同时纳入模型的混杂因素数目，取决于有效的样本量，常见的做法是每10个有效的样本量对应一个混杂因素。
4. 倾向性得分分析。基本上算是多元回归的一个补充，主要用于混杂因素太多的时候。在本文的框架下，其含义为一个患者得到治疗的概率，我们可以拿倾向性得分进行分层，匹配或者纳入多元回归模型进行分析。
5. G方法群。主要用于混杂因素会随着时间变化而变化的情况。
当有部分重要混杂无法测量时，策略如下：
1. 工具变量分析。目前最热门的方法了，代表策略为孟德尔随机。
2. 断点回归，间断时间序列设计和二重差分模型等。
第二种框架实际上是计量经济学的分析框架（除了专业的流行病学学者，一般的临床科研者极少用到除工具变量以外的策略），大多数临床研究者更加习惯的使用的是第一类框架，那么我们就有一个疑问，到底我们有没有控制所有重要的混杂了呢？敏感性分析可以帮助我们回答这个问题，这里同样也有两种策略。一是设计一个新的混杂变量。这个变量可以改变研究的结论，然后基于我们的临床知识判断一下这个变量是否真的存在。二是测量干预措施和“示踪剂”之间的关系。所谓的“示踪剂”是指一个与混杂因素相关的条件，但与我们要观察的干预的效果无关。作者在这里举了一个例子，一个研究比较两种治疗COPD的药物，发现其中一组发生了更多的上消化道出血（之前的临床知识告诉我们，上消化道出血和这两种药物的治疗无关），这里提示我们两个治疗组的患者基线可能存在拆别。
最后，在本研究中作者提出了一个新的证据分级标准[1]。
图2. 修正的临床证据分级标准。
小结
作者在这篇文献中主要提出了我们在回答一个临床问题时，不要迷信随机对照试验，观察性疗效比较研究也是需要纳入评估的。特别当随机对照试验与观察性研究的结果不一致时，更需要仔细的评估结果差异的原因，有时候观察性研究的结论反而更加可信。笔者在这里补充一点：实际上现在的meta分析已经有框架可以同时整合观察性研究的结果和随机对照试验的结果，笔者比较喜欢的是贝叶斯分层模型来处理，可以把观察性研究的结果作为先验值来估计随机对照试验结果的后验分布，这样可以充分利用数据，得到一个更加全面的结果。
参考文献
[1]. Gershon AS, Jafarzadeh SR, Wilson KC,Walkey AJ. Clinical Knowledge from Observational Studies. Everything You Wantedto Know but Were Afraid to Ask. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Oct 1;198(7):859-867.
作者简介：陈凌霄，悉尼大学医学院PhD在读，研究领域为脊柱骨科方向、Meta分析方法学、基于数据库的预后研究和因果推断，R语言爱好者。
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