升平五年(361年)五月,晋穆帝去世,皇太后褚蒜子下令说司马丕本来早就该登基为帝,他是皇室正统,如今没有人比他更适合当皇帝。于是司马丕登基。 五月,司马丕登基后大赦天下,同时封弟弟司马奕为琅琊王。 同年七月,将晋穆帝安葬在永平陵;九月,立妃子 王穆之为皇后。 十一月,司马丕下诏让晋穆帝、晋康帝过继给晋显宗司马衍。
隆和元年(362年)正月,前燕将领 吕护、 傅末波攻陷小垒,兵临洛阳。 正月十三日,推尊生母亲周氏为皇太妃,进升琅邪王 司马奕为侍中、骠骑大将军、开府。 四月,吕护再次侵犯洛阳。五月,司马丕派北中郎将 庾希、竟陵太守 邓遐率领水军救援洛阳。七月,吕护军退守小平津。 十二月初一日,出现日食,司马丕下诏表示要减轻严峻繁琐的赋税,周详地商议法令,全部遵循减损之要。
兴宁元年(363年)正月,改元 兴宁。同年二月,大赦天下。三月,司马丕生母皇太妃周氏去世于琅邪府,皇帝奔丧,诏令司徒、会稽王昱总管内外众务,同月将其下葬。后司马丕因为喜得一子而大赦天下。 同月,司马丕亲自下田劳动以发展农业。三月八日,因为司马丕一向喜欢长生不老之术,按照道士传授的长生法,断谷、服丹药,侍中高崧谏曰:“这不是好事情啊,陛下不应如此。”哀帝不听,结果服药后药性大发而不能听政,于是崇德太后 褚蒜子摄政。
司马丕先任命桓温扬州刺史,后又派人让其入朝为宰相,结果桓温不同意。七月,司马丕下圣旨让桓温入朝,但八月,桓温到了 赭圻后就筑城居住在那里,桓温的权势和野心暴露。
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