风湿免疫性疾病可通过拮抗或抑制人体内免疫通路中的关键环节达到治疗目的。常见的，有作用于分子水平的“细胞因子拮抗剂”、“激酶抑制剂”等，其可通过作用于某个重点细胞因子或蛋白发挥效用。此外，还有一些药物可作用于细胞水平发挥作用，例如阿巴西普，可通过抑制T细胞的异常、过度活化，从而抑制T细胞的一系列效应。凭借良好的安全性和有效性，阿巴西普已在多个国家和地区获批用于类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、幼年特发性关节炎（JIA）等多种风湿免疫性疾病的治疗，并且其应用领域还在不断扩张。本文向您介绍从大洋彼岸2021年美国风湿病学会年会（ACR2021）上传来的相关最新进展。
RA相关间质性肺炎：早期使用阿巴西普以预防肺部病变进展
RA是一种全身性的自身免疫性疾病，在累及关节造成畸形、残疾的同时，也常使身体的其他组织和器官受累。肺是RA最常累及的关节外器官[1,2]，多达25%的RA患者可合并间质性肺病（ILD），严重影响患者的生活质量和整体预后，也是造成RA患者死亡的主要原因之一。
RA-ILD的治疗还面临着许多挑战。鉴于已有的研究证据，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和西班牙风湿病学会建议在RA-ILD患者中使用阿巴西普和利妥昔单抗，尽量避免使用TNF-α抑制剂[3,4]。一项回顾性分析[5]显示，RA-ILD患者经阿巴西普治疗后能使其影像学表现、用力肺活量（FVC）或一氧化碳弥散量（DLCO）得到改善或稳定在一定的水平，且接受阿巴西普治疗的患者出现ILD恶化的风险显著低于接受其他抗风湿药治疗的患者。
在RA患者中，寻常型间质性肺炎（UIP）较非特异性间质性肺炎（NSIP）更多见，病情也更严重。本次报告的这项研究比较了阿巴西普对UIP和NSIP这两类患者的有效性[6]。
摘要1683：阿巴西普在RA相关的UIP和NSIP型肺间变中的应用
摘要标题：Abatacept in Usual and in Non-Specific Interstitial Pneumonia Associated to Rheumatoid Arthritis. National Multicenter Study of 190 Patients
该研究来自西班牙，是一项阿巴西普治疗RA-ILD的全国性、观察性多中心研究；
研究者针对队列中的106例UIP患者和84例NSIP患者（共190例）进行分析，比较以下指标在治疗24个月时相对于基线的变化：①FVC；②DLCO；③肺高分辨率计算机断层扫描（HRCT）；④呼吸困难。
结果显示，UIP组患者年龄较大，类风湿因子（RF）阳性率较高，柳氮磺吡啶使用频率较高。启动阿巴西普治疗前患者的ILD病程在UIP组和NSIP组均相对较短，中位数（IQR）分别为16（4~50）和11（2~36）个月。UIP组和NSIP组患者基线时的FVC均值和DLCO均值分别>80%和>60%，UIP的FVC低于NSIP组（82% vs. 89%；P<0.05）。
阿巴西普治疗后两组FVC和DLCO的变化情况如图1所示，可见两个指标在阿巴西普治疗24个月内保持稳定。UIP组和NSIP组的HRCT影像学改善/稳定比例分别为73.1%和72.9%。多因素线性回归分析显示，FVC、DLCO或HRCT图像的变化在两组间未见差异。UIP组和NSIP组分别有91%和95%的患者呼吸困难得到稳定或改善。
图1 UIP和NSIP患者应用阿巴西普治疗后FVC和DLCO的变化
该研究说明，在RA相关的UIP和NSIP两个人群中，阿巴西普都能很好地稳定DLCO、FVC和HRCT，效果相当。这提示我们，在患者出现显著的结构性肺损伤之前早期给予阿巴西普治疗，可能更有利于预防间质性病变的进展。
cJADAS10评分、活动关节数量、活动范围有限的关节数量和总体幸福感评分等多个指标均可得到改善，持续时间长达24个月。
原发性干燥综合征：阿巴西普或有利于阻止疾病的进一步发展
原发性干燥综合征 (pSS) 是一种全身性自身免疫性疾病，该病发病机制复杂，尚无根治办法。B淋巴细胞异常增殖、组织淋巴细胞浸润是pSS的重要特征。既往的初步研究显示，阿巴西普可影响pSS患者腮腺中生发中心（GC）的形成（这一过程依赖于活化的滤泡辅助T细胞的共刺激），从而抑制自身反应性记忆性B细胞在腮腺局部的产生[17]。ACR2021上报告的这项研究在此基础上进行了进一步的探索。
摘要322：阿巴西普治疗后原发性干燥综合征患者腮腺和唇唾液腺组织病理学改变
摘要标题：Histopathological Changes in Parotid and Labial Salivary Gland Tissue in Primary Sjögren’s Syndrome Patients After Abatacept Treatment
研究者根据腮腺和唇腺活检分析，评估阿巴西普对pSS患者的疗效，并使用新开发的干燥综合征相关复合终点（CRESS）评估唾液腺组织学特征对阿巴西普治疗反应的预后价值。
研究者合并分析来自ASAP II期、ASAP III期和IM101603试验的患者。分别有13例患者和30例患者具备基线和治疗24周时的唇腺或腮腺唾液腺活检数据。这些患者中27例接受了阿巴西普治疗，16例接受了安慰剂（n=16）治疗。
经对活检组织切片进行一系列H&E染色、免疫组化染色并进行数字图像分析后，研究者发现，腮腺和唇腺中CD20 B细胞的数量在安慰剂治疗组显著增加（P=0.02），但在阿巴西普治疗组保持稳定。安慰剂组CD3 T细胞数量（P=0.09）和CD45 T 细胞浸润相对面积方面也观察到了类似的趋势（P值均为0.09）。在阿巴西普治疗组，可见治疗24周后IgA浆细胞数量增加（P=0.06）（图2）。
图2 接受阿巴西普或安慰剂治疗的pSS患者唇腺和腮腺活检组织学分析
在接受阿巴西普治疗的pSS患者中，未观察到GCs的显著减少，灶性指数（FS）、淋巴上皮病变数量、病灶内B/T细胞的分离、IgA/IgG转换以及IgG和IgM浆细胞的数量等指标也未见下降。CRESS应答者（19例）和非应答者（10例）之间未发现组织病理学参数有显著差异。
该研究提示，阿巴西普可能通过阻止T细胞依赖性的B细胞过度活化，从而抑制唾液腺炎症的进一步发展。然而，唾液腺的组织病理学不能预测pSS患者对ABA的反应。
幼年特发性关节炎：长期真实世界研究证实阿巴西普的疗效和安全性
幼年特发性关节炎（JIA）是儿童期最常见的慢性关节炎，分为7个亚型。生物制剂的问世给JIA治疗带来了历史性变革，使得JIA获得完全缓解或处于最小疾病活动度成为可能，JIA也从此进入到达标治疗时代[7]。阿巴西普长期治疗JIA有效且耐受性良好[8-11]。在ACR2021上，有三篇摘要[12-14]报告了有关真实世界中应用阿巴西普长期治疗JIA的安全性及有效性。
这三篇摘要的数据均源自美国儿童风湿病协作研究组/国际儿童风湿病试验组织JIA真实世界登记研究（PRCSG-PRINTO-JIA研究）。该研究采取标准化方案和数据采集流程，从23个国家临床研究中心招募已接受/初始阿巴西普静脉注射或皮下注射治疗的JIA患者，观察真实世界中阿巴西普治疗JIA的长期有效性和安全性[15]，计划随访10年。截至2020年3月31日，PRCSG/PRINTO研究共入组了569名患儿，其中454名（79.8%）为女性。入组时的平均年龄为13.1岁，距离诊断JIA平均时间为66.1个月，ABA平均治疗时间为13.1个月。
（1）摘要243：阿巴西普在不同类型JIA患者中的有效性
摘要标题：Effectiveness of Abatacept in Patients with JIA, Classified by Category: Results from the PRCSG/PRINTO JIA Real-World Registry
根据JIA分型，入组患者中50.8%（n=289）为RF阴性多关节型，23.6%（n=134）为扩展型少关节型，其他分型包括：RF阳性多关节型54例（9.5%），银屑病型26例（4.6%），附着点炎相关型20例（3.5%）、未分化型关节炎33例（5.8%）和全身型13例（2.3%）。
通过临床幼年型关节炎疾病活动评分（cJADAS10）评估治疗效果：低疾病活动度（LDA，得分≤3.8），非活动性疾病（ID，得分≤1.0）以及缓解（ID≥6个月）。各类JIA患者在阿巴西普治疗期间的cJADAS10评分如图3所示，可见cJADAS10评分随治疗时间延长而降低。此外，随时间推移（治疗时间延长），各类JIA患者中达到LDA和ID的患者比例增加或维持（图4）。随访60个月时，RF阴性JIA组中分别有30%和20%达到并维持LDA和ID。整体队列中，14.7%的患者在第12个月时达到缓解；在大多数JIA类型中也看到了相似的趋势（7%~22%）。
图3 不同类型JIA患者cJADAS评分随时间的变化
图4 60个月内不同类型JIA患者达到cJADAS10 LDA和ID的患者比例
研究说明，不同类型的JIA患者经阿巴西普治疗后均有一定比例可达到LDA和ID。然而，随着一些JIA类型患者的样本量随时间推移而减少，解释这些数据时应谨慎。在接受阿巴西普治疗的各类型JIA患者中，通常可看到长达36个月和48个月的临床重要反应和持续反应。
（2）摘要245：阿巴西普治疗JIA患者的长期（5年）安全性和有效性
摘要标题：Long-term Safety and Effectiveness of Abatacept Treatment in Patients with JIA: 5-year Results from the PRCSG/PRINTO JIA Real-World Registry
这项研究评估了治疗第3、6、12、24、36、48和60个月的安全性和有效性。安全性指标包括严重不良事件（SAE）发生率、特别关注事件（ESI）发生率和抗ABA抗体水平。有效性结果包括：医生对疾病活动度的整体评估，医生对JIA严重程度的评估，青少年关节炎多维评估报告（JAMAR）功能评分，总体幸福感评分，活动关节数，活动范围有限的关节数（LOM），cJADAS10和JIA-ACR30、50、70和90应答比例。
安全性方面：60个月内，≥1个SAE、与治疗相关的SAE或ESI的发生率（IR/百患者-年）分别为5.5（4.3~7.0），1.3（0.8~2.1）和3.6（2.6~4.9）。5.9%（12/202）抗ABA抗体检测呈阳性。
有效性：第3个月至第60个月，医生对疾病活动度的整体评分中位数、活动关节数和LOM关节数均未改变，医生评估的轻度JIA患者比例从86%增加到96%，中度或重度JIA患者比例分别从11%下降到4%，以及从3%下降到0。JAMAR评分（中位数）在第3个月时分别为2.0（患者）和3.0（父母），在第60个月时均为1.0；在总体幸福感评分方面也观察到类似的变化。cJADAS10评分（中位数）在基线时为4.0（患者）和4.5（父母），在第60个月时分别为4.3（患者）和3.3（父母）（图5）。早在第3个月，就分别有37%和28%的患者达到LDA和ID并随时间推移而保持。
图5 达到cJADAS10低疾病活动度、非活动性疾病或缓解的患者比例
（A：患儿评分；B：患儿父母评分）
总体而言，随访60个月，阿巴西普在JIA患者中的耐受性良好，未发现新的安全性问题。同时，阿巴西普治疗可使疾病活动得到良好的控制，约30%的患者在第3个月达到 ID，持续时间长达2年以上。此外，多数患者经阿巴西普治疗取得的初始改善在入组前已显现，因此本研究反映的是在治疗期间维持治疗应答的能力。
（3）摘要247：JIA患者启动阿巴西普的三年有效性
研究标题：Three-year Effectiveness in Patients with JIA Initiating Abatacept: Results from the PRCSG/PRINTO JIA Real-World Registry
这项研究报告了在PRCSG/PRINTO研究中登记1个月内才启动阿巴西普治疗的JIA患者治疗3年的有效性。
截至2020年3月31日，共134名患者被纳入本次分析。其中110例（82.1%）为女性，入组时的年龄均值为12.8岁（中位年龄13.1岁），JIA诊断时间均值为60.2个月（中位数45.6个月），基线时阿巴西普治疗时间均值为0.28个月（中位时间0.03个月）。
自第3个月至第36个月，cJADAS10评分中位数下降，达到LDA和ID的患者比例随时间增加。在第3个月时就有患者达到JIA-ACR 30、50、70和90应答，并持续至第24个月（表1）。由于登记研究仍在进行及病例脱落的影响，可供分析的样本数量较少，第36个月时的应答比例数据受到影响，并不反映真实治疗应答。此外，医生对疾病活动度的整体评估得分和活动关节数随时间的推移而下降。
表1 PRCSG/PRINTO研究中登记1个月内启动阿巴西普治疗的JIA患者的有效性结局
可见，在真实世界中使用阿巴西普治疗JIA，患者可快速取得有临床意义的应答，cJADAS10评分、活动关节数量、活动范围有限的关节数量和总体幸福感评分等多个指标均可得到改善，持续时间长达24个月。
注：阿巴西普治疗JIA的适应证已被FDA批准，但尚未在中国获批。
总结
可溶性融合蛋白阿巴西普为T细胞共刺激信号调节剂，其作用机制是与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86竞争性结合，抑制T细胞活化所必需的第二信号，从而抑制T细胞活化。其独特的作用机制，使得其在RA及其并发症如RA-ILD、JIA以及其他多种风湿免疫性疾病中表现出特有的优势。此外，阿巴西普也已被FDA批准为银屑病关节炎（PsA）的治疗药物。随着相关证据的不断积累，阿巴西普逐渐展现出对于多种风湿免疫疾病的治疗优势，为更多的自身免疫病患者带来更大的临床获益。
参考文献：
1. Warren Weng Seng Fong, et al. Proceedings of Singapore Healthcare, 2015, 24(1): 35-41.
2. Yunt ZX, et al. Rheum Dis Clin North Am,2015,41(2):225-36.
3. Holroyd, C.R. et al. Rheumatology (Oxford) 2019, 58, e3–e42.
4. Balsa Criado A et al. Artritis Reumatoide, actualización 2019.
5. Vicente-Rabaneda EF, Autoimmun Rev. 2021 Jun;20(6):102830.
6. Atienza-Mateo B, et al. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10). Abs 1683
7. 刘大玮,.中国实用儿科杂志,2020,35(4):252-255.
8. Brunner HI, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70:1144-1154.
9. Ruperto N, et al. Lancet 2008;372:383-391.
10. Lovell DJ, et al. Arthritis Rheumatol 2015;67:2759-2770.
11. Ruperto N, et al. Arthritis Rheumatol 2010;62:1792-1802.
12. Lovell D, et al. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10). ABs 243
13. Brunner H, et al. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10). Abs 245
14. Ruperto N, et al. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10). Abs.247
15. Nakshbandi U, et al. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10). Abs 322.
16. Lovell DJ, et al. ACR 2020. Abstract 0714.
17. Haacke et al. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(2):317-320
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