最新膝骨关节炎循证国际指南纵览

骨关节炎（OA）是一种长期的慢性疾病，其特征是关节退变导致疼痛、僵硬和运动障碍。流行病学调查显示全球约有2.5亿人患有骨关节炎。膝骨关节炎（KOA）是骨关节炎中发病率最高的一种，在西班牙研究中高达6.5/1000 人/年。考虑到膝骨关节炎患者受众群体的规模，近年来，多个国际组织针对出膝骨关节炎的颁布了多个循证指南，以期为临床实践提供指导和参考。本文在充分研读2018、2019 年欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会（ESCEO）、德国科学医学协会（AWMF）和巴西相关指南，并结合我国实际情况，对膝骨关节炎临床诊治进行论述，供临床医生参考。

1. 膝骨关节炎的诊断

巴西指南指出临床运用X线进行诊断膝骨关节炎结果是不确定的，因为X线检查只有当患者局部软骨组织出现不可逆转的损伤时才会出现变化。AWMF也指出在骨关节炎早期无症状阶段进行确诊以及骨关节炎的强度和进展仍然是有待解决问题。而不论是在欧洲还是美国均无软骨保护活性药物被批准，可能存在的原因就是骨关节炎诊断较晚，当已经存在软骨损伤时，药物所提供的软骨保护都会被组织破坏抵消。

2. 膝骨关节炎的发病机制与病因

巴西指南指出骨关节炎的发病机制不是单纯的力学的和（或）只与衰老相关，还有相关的炎症反应。在其研究的病例中，与生物力学相关的骨关节炎病例仅占1/3，遗传因素的病例构成了第二大群体，约占总数的1/5。数据显示，骨关节炎和代谢综合征有关，提示了致病机制与代谢异常和全身炎症有关。

膝骨关节炎的发病率随着年龄的增长而增长，男女比例约为1:1.5，女性发病率高于男性，特别是在50岁之后，原因可能是女性更年期之后激素失衡导致的。BMI也是影响因素之一，超过正常体重的患者占所有患者的3/4以上。

3. 膝骨关节炎的治疗

膝骨关节炎的治疗可分为保守治疗（非药物治疗、药物治疗）和外科手术治疗。

3.1 非药物治疗

非药物治疗包括但不限于健康教育、冷敷和热敷、减肥、锻炼、护膝等支具、水疗法、针刺和太极等。在巴西指南中通过总结物理治疗师、骨科专家和风湿病专家的非药物疗法建议，三个领域专家不论膝骨关节炎病变程度的轻重均推荐低热量饮食，尤其是风湿病专家对早期膝骨关节炎患者即有超过40%的比例推荐饮食控制。针刺作为祖国医学重要组成部分，在国内外均受欢迎，在指南调查中显示三种领域专家均有使用，但物理治疗师的比例相对较大。ESCEO指南推荐中，仅第一步常规治疗中推荐使用。

3.2 药物治疗

药物治疗方面，有很多种类型的药物可以用于不同时期的膝骨关节炎，但是三个指南均指出药物的使用要注意副作用，尤其是针对年龄较大患者。

3.2.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）

NSAIDs是KOA治疗中应用最广泛的药物之一，兼具镇痛和抗炎作用。NSAIDs可分为外用和口服两种形式。

外用NSAIDs在ESCEO指南中处于第一步中作为镇痛药，局部使用可以降低胃肠道副作用风险，故首先推荐局部外用NSAIDs，尤其是年龄≥75岁患者，研究显示在此阶段患者中，外用和口服对于疼痛的减轻具有相似的疗效。但外用NSAIDs可能会有局部皮肤反应，ESCEO和AWMF中均指出外用双氯芬酸在通常较弱的局部皮肤反应中发生率更高。在局部外用的使用量上，AWMF特别指出外用NSAIDs要达到镇痛和抗炎效果需要药物作用于足以抑制环氧合酶-2引起疼痛的结构中，而在这个作用点的实际可达到的浓度取决于化合物的化学结构、制剂的浓度、配方和剂量。这就需要在使用前仔细阅读包装说明书的使用量，通常为3~5cm长的凝胶或乳霜。

口服NSAIDs在ESCEO和AWMF中均被推荐为局部外用无效果，并且充分考虑口服的风险和禁忌后可使用。口服NSAIDs常见不良反应为对胃肠道、心血管和肾脏系统的损伤。对于胃肠道系统的不良反应，可以通过降低个体危险因素来减少，个体危险因素包括：年龄超过60岁、有胃肠道病史，高剂量、长期治疗、服用2种或以上NSAIDs、幽门螺杆菌感染、饮食不规律、酗酒。AWMF指南提出一系列降低风险的措施，如尽可能只选用一种NSAIDs，直到炎症症状消退。同时可以通过服用胃保护剂（质子泵抑制剂）来减少，对于超过60岁的老年人，建议使用半衰期较短的NSAIDs，并根据年龄适当减少每日剂量，同时要监测胃肠道、血压和肾功能，告知患者如出现腹痛、烧心、消化不良或柏油样大便，要及时停止用药，并咨询医生。然而胃保护剂对于胃肠道并发症的保护是有限的，对于肠道不良反应没有改善效果，同时不推荐使用质子泵抑制剂的综合处方，因为质子泵抑制剂本身也会引起不良反应。

对于心血管方面的风险，研究显示罗非昔布的风险最高，塞来昔布风险较低，萘普生具有最低的心血管毒性，然而萘普生会增加胃肠道的不适和并发症风险，所以针对心血管危险因素（如吸烟、高脂血症、糖尿病或高血压）的患者，只有在低剂量和必要的情况下接受NSAIDs。

所有NSAIDs均具有诱发急性肾损伤的可能，并且在治疗开始前30天，NSAIDs使用者的急性肾损伤概率高出普通人群三倍。如果同时患有高血压、心力衰竭和糖尿病等KOA患者风险更高。

因此ESCEO指南建议在控制症状所需最短时间内，将口服NSAIDs控制在最低有效剂量。

3.2.2 骨关节炎症状慢作用药（SYSADOAs）

SYSADOAs与NSAIDs相比，均具有减轻疼痛和改善功能等作用。ESCEO指南将SYSADOAs用于第一步的常规治疗中，同时指出，并不是所有的制剂都有临床证据支持可以达到所宣称的治疗水平。研究表明氨基葡萄糖和硫酸软骨素出现不良反应与安慰剂无明显差异。而双醋瑞因不良反应是安慰剂的两倍以上。故在现有SYSADOAs产品中，ESCEO 强烈推荐药物级别的结晶型硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素作为一线用药，其拥有明确的临床证据。AWMF区别于英国的NICE和AAOS指南提出的不推荐使用氨基葡萄糖，认为口服氨基葡萄糖可以用于NSAIDs禁忌证或者胃肠道、心血管风险增加的患者，以及希望减少副作用试验治疗的患者，可以进行为期3个月的治疗，如果没有效果即终止治疗。区别于前面提到的常规治疗，建议根据实际情况进行使用。而根据巴指南中不同类别专家使用情况显示，三类专家均倾向于将氨基葡萄糖和软骨素混合使用。

3.2.3 对乙酰氨基酚（Acetaminophen）

对乙酰氨基酚是临床最常用也是最易获得的镇痛药，在针对KOA的治疗中，AWMF指南不再推荐使用，因为在使用剂量高达4 g/d时，对KOA 镇痛作用也很小。同时ESCEO指南对KOA患者活动功能也没有显著的影响，同时还有研究报道服用对乙酰氨基酚患者比未服用患者死亡率增加近一倍， 因此ESCEO指南建议对乙酰氨基酚在使用SYSADOAs的前提下仅作为短期抢救镇痛（剂量≤3 g/d）。

3.2.4 其他口服镇痛药

阿片类药物（Opioids）因为其具有较高成瘾性，所以AWMF指南对于非肿瘤疼痛患者，只有在严格规定时间和方式下，低剂量使用。同时2014 年Cochrane综述显示其他非曲马多类阿片类药物，只能产生很小的、几乎不具有临床意义的镇痛作用。与NSAIDs直接比较，曲马多的镇痛效果更差。同时阿片类药物相对于NSAIDs产生的副作用更多。

安乃近（Metamizole）虽然具有解热镇痛作用，但是没有抗炎作用，故针对KOA 患者，AWMF指南不推荐使用。

3.2.5 关节内治疗药物

关节内注射药物治疗首先要掌握非创伤性注射技术和严格遵守关节内穿刺、注射的卫生规则，在AWMF指南中对其严格的限制。常用的药物有糖皮质激素和透明质酸。

关节内注射糖皮质激素最初用来治疗风湿性关节炎，现在几乎适用于所有非感染性关节肿胀。膝关节内注射糖皮质激素至少可以在一周内缓解症状，同时进行关节穿刺清除关节炎症介质和软骨碎屑可有助于关节内糖皮质激素注射治疗成功。高剂量的关节内注射糖皮质激素可抑制软骨代谢，甚至减少软骨块，所以AWMF指南建议限制使用糖皮质激素。

关节内注射透明质酸的目的是代替病变的滑膜透明质酸，用于补充生理透明质酸。其对KOA的镇痛效果约在2个月后达到最大值，可持续6个月。但由于其侵袭性，AWMF指南建议只有当NSAIDs因副作用或禁忌证无法应用时，或者当这些药物效果不够时，可进行关节内注射透明质酸。本疗法也有一定的不良反应，通常是轻微或者中等程度的。可通过局部不受压力的冰敷5到10分钟或使用止痛剂来应对轻微的膝盖疼痛、红肿和关节周围肿胀。局部和全身超敏反应罕见。但是由于关节内注射透明质酸是最昂贵的干预措施，当考虑上经济成本时，常常不会被临床推荐使用。

3.3 外科手术治疗

巴西指南指出三类专家推荐手术治疗多为已确诊KOA Ⅳ级（KL分级）。而在ESCEO指南中推荐手术为第四步，患者有严重的症状并且极低的生活质量时被推荐进行外科手术治疗。

4. 治疗最佳时间

巴西指南指出，从第一次临床接触开始，包括KOA的早期阶段，一旦确诊就立即进行干预治疗，有些药物是可以预防和延缓疾病的发展，预防KOA是最重要的。

5. 讨论

KOA的早期诊断尚且存在问题，寻找在软骨未被破坏前进行确诊的方法可以改变KOA的早期治疗的途径，KOA软骨损伤的客观定量评价是个迫切需要解决的问题。而KOA的治疗时机应该是一旦确诊立即开始进行干预，欧洲风湿病协会联盟（EULAR）提出早期治疗只要有临床症状即可，无需进行放射检查即可开始。KOA的治疗中仅仅通过制定指南指导方针是不够的，患者、医生和药剂师的教育是KOA治疗措施中一个基本的要素，可以通过加强医患双方的教育和沟通，达到治疗共识，同时结合指南指导，最终提高医生和患者的满意度。

文章来源：周帅琪，梁龙，于杰，冯敏山，魏戌，陈明，展嘉文，银河，尹逊路，朱立国．最新膝骨关节炎循证国际指南纵览．海南医学院学报.