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肿瘤免疫治疗是近些年来备受瞩目的新兴肿瘤治疗方式，其中以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的肿瘤免疫疗法更是取得了非常理想的治疗效果，被认为是肿瘤治疗史上里程碑式的突破。这类药物通过非特异性激活T细胞以增强机体抗肿瘤免疫能力，但同时也会影响人体正常的免疫耐受，导致免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。
事实上，irAEs可发生在任何系统和器官，按轻重程度分为1~5级。风湿免疫性irAEs常见，然而临床表现往往不典型，并且大部分肿瘤患者本身可能存在肌肉骨骼相关的症状，所以很多ICIs临床试验中出现的风湿性irAEs并未得到报道和重视。肿瘤免疫治疗带来的风湿性irAEs对于风湿科医生而言是全新的领域，目前绝大多数风湿科医生对此尚不了解，在临床诊治过程中也没有信心。为此，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）工作小组最新发布了针对风湿性irAEs的诊断及管理建议（见表1），旨在加强临床医师对此类疾病的认识及合作，该推荐在线发表于2020年4月Ann Rheum Dis杂志上。
表1. EULAR关于风湿性irAEs诊断及管理的推荐指南
项目 | 证据等级 | 推荐强度 | 共识程度a（x±s） | |
总体原则 | ||||
A | 在接受免疫检查点抑制剂治疗的恶性肿瘤患者中可以发生风湿性免疫相关不良反应 | 1a,1b | A | 9.6±0.7 |
B | 风湿性免疫相关不良反应的治疗管理必须基于患者、肿瘤科医师和风湿科医师共同决定 | 2a,2b | B | 9.5±1.1 |
C | 风湿科医师应与肿瘤科医师合作处理肌肉骨骼相关的表现 | 3a,3b | C | 9.1±1.2 |
D | 风湿科医师应在疾病鉴别诊断以及缓解症状（最大限度保留肿瘤免疫治疗疗效的情况下）等方面帮助肿瘤科医师 | 4 | V | 9.5±0.9 |
具体建议 | ||||
1 | 风湿科医生应该了解风湿性免疫相关不良反应广泛的临床表现，而且常常不能符合风湿病疾病的分类标准 | 4 | C | 9.5±1.2 |
2 | 出现可疑风湿性免疫相关不良反应症状及体征时肿瘤科医生应咨询风湿科医生，风湿科医生应该提供帮助 | 5 | D | 9.4±1.3 |
3 | 风湿性irAE的鉴别诊断包括转移癌、副肿瘤综合征、不相关风湿病等。全面评估的重点包括寻找靶器官炎症状态的证据，结合既往史、临床特点、实验室检查、影像学和（或）组织活检 | 4 | C | 9.5±0.9 |
4 | 对症治疗无效，根据严重程度考虑局部和（或）全身用激素。激素剂量及使用途径应根据疾病特点和活动度而定。症状控制后应逐渐减量激素，直到能控制症状的最低有效剂量 | 4 | C | 9.4±1.0 |
5 | 传统合成改善病情抗风湿药应该用于可接受激素剂量疗效仍不充分，或用于协助激素减量 | 4 | C | 9.0±1.2 |
项目 | 证据等级 | 推荐强度 | 共识程度a | |
6 | 严重风湿性或全身性irAEs、传统合成改善病情抗风湿药疗效不充分者可考虑生物制剂改善病情抗风湿药治疗；针对炎性关节病优选以肿瘤坏子因子（TNF）或白介素（IL）-6为靶点的抑制剂 | 4 | C | 8.8±1.2 |
7 | 根据风湿性免疫相关不良反应严重程度、免疫抑制剂选择强度、肿瘤治疗反应情况以及未来计划、患者选择等决定肿瘤免疫治疗中断还是继续 | 5 | D | 9.4±1.0 |
8 | 肌炎可能非常严重，需要讨论停止免疫治疗。有危及生命表现（延髓受累表现、呼吸困难、心肌炎）时，考虑大剂量激素、丙种球蛋白和（或）血浆置换治疗，并终止免疫治疗 | 4 | C | 8.9±1.2 |
9 | 有自身免疫病的患者可以接受肿瘤免疫治疗，但是用药前免疫抑制方案应尽可能保留最低剂量。但很多患者可能会发生自身免疫病的复发和（或）出现免疫相关不良反应，需要激素和（或）DMARDs治疗 | 4 | C | 9.0±1.3 |
10 | 免疫治疗前不需要常规查自身抗体，有不好解释表现的患者应全面检查 | 5 | D | 9.0±1.3 |
注：irAEs：免疫相关不良反应；a0~10分；证据等级：1a：随机临床研究的系统性评价；1b：独立的随机临床研究（RCT）；2a：队列研究的系统性评价；2b：独立的队列研究（包括低质量的随机临床研究）；3a：病例对照研究的系统性评价；3b：独立的病例对照研究；4：病例系列（以及质量差的队列和病例对照研究）；5：没有明确批判性评价的专家意见，或基于生理学、基础研究或'首要原则'。推荐强度：A：基于一致的1级证据；B：基于一致的2级或3级证据或来自1级证据的推断：C：基于4级证据或来自2级或者3级证据的推断；D：基于5级证据或者任何等级研究存在不一致或者不确定的证据。
不同研究报道，1.5%~22%接受ICIs治疗的恶性肿瘤患者可发生风湿性irAEs。风湿性多肌痛和炎性关节病是其中最为常见的风湿性irAEs，其他如干燥综合征、血管炎、硬皮病、红斑狼疮等风湿免疫病也均有报道。值得注意的是，ICIs相关的肌炎往往非常严重，多发生在免疫治疗1个月内，以近端肌无力和肌肉疼痛为主要表现，也可表现为心肌炎及重症肌无力。由于这类疾病致死率高，所以早期识别及积极干预对于防止致死性irAEs至关重要。
风湿科医生在处理风湿性irAEs时，首先应与肿瘤科医师团队合作，决定ICIs治疗是否继续以及选择合适的免疫调节治疗。
（1）对于轻症的风湿性irAEs，推荐首选对症治疗（非甾体抗炎药、阿片类止痛药、关节腔激素注射等）。
（2）如对症治疗无效，可考虑全身糖皮质激素治疗（根据疾病特点及严重程度选择起始剂量）。由于大剂量激素可能会影响抗肿瘤免疫药物的疗效，因此除非有致死性或非常严重的不良反应，暂不推荐激素冲击治疗。
（3）对于泼尼松剂量超过10 mg/d（或其他等量激素）仍存在活动性风湿性irAEs的患者，推荐加用传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）。csDMARD无优先推荐，目前甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶的报道最多，环磷酰胺、霉酚酸酯在某些风湿性irAEs中也有报道。
（4）对于严重的风湿性或全身性irAEs，或对激素联合csDMARD治疗无效的患者，考虑可使用生物DMARDs，其中炎性关节病可优先考虑肿瘤坏死因子拮抗剂（英夫利西单抗的使用经验多于依那西普和阿达木单抗）和IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）。
与其他系统irAEs相比，风湿性irAEs即使在停药后仍可长期存在，因此对于这类疾病的治疗可能需要长程管理。这就要求我们风湿科医生加深对这类'新型'免疫性疾病的全面认识，并且进一步加强与肿瘤科医师的合作与多学科讨论。
毫无疑问，免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗打开了新的局面，但随之而来的irAEs也为临床免疫学家们带来了更多的挑战与机遇。目前，风湿性irAEs诊断及治疗推荐意见均基于较低等级证据，因此该领域存在大量亟待解决的难题，我们也期待更多更高质量的临床及科研证据涌现。
本文编辑：董海原
本文来源：中华风湿病学杂志, 2021,25(1) : 69-70.
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