系统性硬化症（SSc）又称“硬皮病”，是一种影响全身多个器官且无法治愈的罕见的自身免疫性疾病。疾病不仅会使患者的容貌发生改变，出现“面具脸”，还可能累及身体多系统、多器官，导致肌肉、血管和内脏产生瘢痕及纤维化。目前，SSc病因及流行病学尚不清楚，且无彻底根治的方法。
今天是第12个“世界硬皮病日”，值此之际，北京大学第三医院风湿免疫科特举办“从不同学科角度看系统性硬化病——多学科学术交流研讨会”。会议上北京大学第三医院柳剑英教授以及周剑锁博士分别分享了《系统性硬化症皮肤病理及新进展》和《SSc相关自身抗体及检测技术新进展》。“风湿界”特撷取精华，以飨读者。
系统性硬化症皮肤病理及新进展
SSc在病理上表现为典型的三联征，即微血管功能异常与损伤、免疫活化伴自身抗体产生、胶原和其他细胞外基质蛋白沉积导致组织纤维化。目前SSc的临床诊断主要基于临床表现和实验室检查，而组织学诊断主要用于疑难病例的诊断和鉴别以及治疗反应的评估和发病机制研究。
1. SSc的组织学特征及鉴别诊断
（1）SSc的组织学特征
SSc典型的病理组织学改变表现为皮肤胶原增生和血管壁增厚、毛细血管减少。SSc早期病变主要是皮肤微血管病变，且主要累及毛细血管和50~500 μm的细动脉，表现为黏附分子异常表达（内皮素-1、sVCAM-1/可溶性血管细胞黏附分子、VEGF/血管内皮生长因子）和内皮细胞肿胀，这些病变一般仅见于超微结构水平，不易被发现，患者就诊时，往往已发展为毛细血管减少、动脉内膜增生。
典型的皮肤病变主要分为三个阶段，即水肿期、硬化期和萎缩期。SSc皮肤病理组织学特点如下：
◎ 较早期病变中血管周围和真皮与皮下脂肪交界处慢性炎症（淋巴细胞、单核细胞、少量浆细胞），肥大细胞增多，真皮Langerhans细胞增多；
◎ 后期病变真皮增厚、胶原纤维肿胀、融合；
◎ 纤维化起始于真皮深部，累及皮下组织；
◎ 弹力纤维变化可不明显
（2）SSc的鉴别诊断
1）硬斑病
SSc与硬斑病十分相似，很难区分，研究显示，二者可能是由不同始动因素导致的类似的硬化过程。但硬斑病有明显的炎症表现且累及的病变更深，临床特征较明显，发展至后期，炎症减退，形成瘢痕样改变，此时很难与SSc相鉴别。
此外，在免疫组化上，硬斑病与SSc相似，早期均表现为胶原纤维的融合，中后期表现为弹力蛋白的消失。在鉴别二者时，往往需要根据详细的临床信息以及组织学表现进行综合性判断。
2）嗜酸性筋膜炎
SSc与嗜酸性筋膜炎存在组织学重叠，二者不同之处在于嗜酸性筋膜炎累及的病变程度更深，可累及至深筋膜，出现炎症性改变、胶原纤维的纤维素样变性、黏样物质沉积等。
SSc病理鉴别诊断的保障措施：
◎ 活检时取皮肤全层 皮下脂肪（ 深筋膜）；
◎ 局限性病变最好附带正常组织；
◎ 详细的临床资料和临床病理沟通；
2. SSc治疗反应的评估和发病机制研究
（1）疗效评估
1998年，Furst等人在141例SSc患者中检验活检皮肤湿重和干重与Rodnan皮肤评分（MRSS）的一致性，其结果支持MRSS的有效性，目前MRSS已成为SSc治疗试验效果的常用评估指标。临床上皮肤活检标本一般在治疗前后前臂伸侧中部或前1/3部位取材，通过常规组织学染色、免疫组化/荧光染色、基因标签/表达谱等方法观察皮肤结构、细胞成分以及相关分子表达。
在治疗前后取皮肤组织活检可以观察SSc患者治疗后在组织学上是否有改善，但SSc的病理诊断是一个描述性的诊断，很难量化，从而影响其组织学特征评估。近年来，国内外专家一直致力于皮肤活检的量化评估，一些研究显示，可通过厚度、纤维化/胶原密度、真皮成纤维细胞改变、炎症细胞浸润等反映治疗效果。
（2）发病机制研究
真皮细胞纤维化是SSc的主要病理表现。研究发现，正常情况下，真皮成纤维细胞（如CD34细胞、FXⅢ细胞）散在分布于乳头层、网状层，SSc典型病变区CD34阳性细胞和FXⅢ阳性细胞显著减少，甚至萎缩消失。此外，在SSc治疗前后成纤维细胞表型会发生改变或极化。
最近，北京协和医院发表的研究显示，SSc的临床、病理诊断一致率仅58.15%。因此，SSc组织病理学诊断目前仍处于基础阶段，早期病变难以识别，且缺乏标准化组织学指标用于疗效评估。探索SSc皮肤病变中具有重要生物学意义的分子病理学特征是未来SSc皮肤病理学发展的重要方向。
SSc相关自身抗体及检测技术新进展
1. SSc相关自身抗体的检测方法
抗核抗体（间接免疫荧光）、抗核抗体谱、硬皮病谱（膜免疫分析）是临床上常用的检测SSc相关自身抗体的方法，需要具体研究某些自身抗体时，可采用ELISA检测、化学发光免疫分析技术以及流式荧光技术等。
间接免疫荧光技术检测抗核抗体的原理是抗原与抗体结合形成免疫复合物，然后与加入的荧光标记二抗结合，可在荧光显微镜下显示荧光。抗核抗体有很多核型，包括均质型、斑点型、核膜型、核仁型以及着丝点型，不同的核型具有不同的临床意义。
图1.不同抗核抗体核型的临床意义
流式荧光技术技术又称“液态芯片”、“悬浮阵列”，是继化学发光、生物芯片技术之后的新一代高通量分子诊断技术，具有高速度、样本量少、蛋白和核酸多重指标联检等优势。
2. 常见的SSc相关自身抗体
临床上常用的SSc相关自身抗体包括抗着丝粒抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ（ScⅠ-70）抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ抗体、抗Th/To抗体、抗PM/Scl抗体、抗纤维蛋白（U3-RNP）抗体、抗BICD2抗体等。
（1）抗着丝点抗体
抗着丝粒抗体靶向4种着丝粒抗原（CENP-B、-A、-C、-D），常见于局限性SSc（ LcSSc）中，少见于弥漫性SSc（DcSSc）中，也可见于干燥综合征和系统性红斑狼疮。抗着丝点抗体与高风险肺动脉高压有关。与其他自身抗体相比，抗着丝粒抗体阳性患者总体生存率较好。
（2）抗ScⅠ-70抗体
抗SCⅠ-70抗体靶向DNA解旋酶拓扑异构酶Ⅰ的催化区域。抗SCL-70抗体见于DcSSc，很少见于LcSSc，与弥漫性皮肤受累、间质性肺病和心脏受累的风险增加有关。
（3）抗RNA聚合酶Ⅲ抗体
抗RNA聚合酶Ⅲ体靶向真核RNA聚合酶Ⅲ，对DcSSc更具特异性，并且与快速进展和侵袭性弥漫性皮肤受累、皮肤预后差和硬皮病肾危象有关。抗RNA聚合酶Ⅲ抗体也与低风险间质性肺病和肺动脉高压风险相关。一些研究表明，抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性与恶性肿瘤相关。
（4）抗U3-RNP抗体
抗U3-RNP抗体主要存在于非裔美国人中，且与总体预后不良、更多内脏受累、弥漫性皮肤受累、间质性肺病、肺动脉高压、硬皮病肾危象、肌炎/肌病和心脏受累相关。
（5）抗Th/To抗体
抗Th/To抗体与局限性皮肤病有关，主要包括Rpp25、Rpp38等亚型。
（6）抗PM/ScⅠ抗体
抗PM/ScⅠ抗体与局限性皮肤病和重叠综合征相关，具有较高的炎症性肌炎和间质性肺病风险。
（7）抗U1-RNP抗体
抗U1-RNP抗体在非裔美国人中更常见，并且与重叠综合征和混合性结缔组织病相关，皮肤受累有限，发生炎症性关节炎、肌炎、狼疮皮疹和狼疮性肾炎的风险更高。
（8）抗Ku抗体
抗Ku抗体也与SSc重叠综合征相关，伴有炎性关节炎和皮肌炎。
（9）抗U11/U12 RNP抗体
抗U11/U12 RNP（RNPC-3）抗体阳性患者常伴有急性和动态间质性肺病。该抗体阳性的肺纤维化的患者死亡风险是其他抗体阳性肺纤维化患者的2.25倍。因此，抗RNPC-3抗体可作为SSc严重肺纤维化的标志物。抗RNPC-3抗体筛查应用于预后目的，并可能影响治疗决定。
图2.SSc相关自身抗体的流行情况、皮肤分型及相关疾病
最新研究显示，抗BICD2抗体在SSc患者中的阳性率为20%~35%。在对451名SSc受试者进行的一项大规模的研究中，25.7% （116/451）的SSc患者的抗BICD2呈阳性，其中19.0%的患者具有单特异性抗BICD2，而81.0%的患者具有其他自身抗体，主要是抗CENP（83/94；88.3%）。与抗CENP阳性的SSc患者相比，单特异性抗B1C02抗与DcSSc、间质性肺病（ILD）和特发性炎性肌病（IIM）相关，而不是LcSSc和肺动脉高压。
3. SSc自身抗体的临床应用
SSc相关自身抗体在临床上主要有以下几点作用：
（1）有助于SSc的诊断
2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）将抗着丝粒抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ（ScⅠ-70）抗体以及抗RNA聚合酶Ⅲ抗体纳入SSc分类标准。
采用间接免疫荧光技术检测抗核抗体，90%的SSc患者抗核抗体呈阳性，60%~70%的患者特异性自身抗体呈阳性。传统的观念认为，这些特异性自身抗体是互斥，但越来越多的证据表明，这些自身抗体可以共存，甚至是可以相互转换的。此外，这些自身抗体可在SSc临床诊断前数月至数年出现，因此，这些自身抗体可用于SSc的早期诊断。
（2）有助于鉴别诊断
抗ScⅠ-70抗体有助于鉴别LcSSc与DcSSc，其中LcSSc为阴性。
（3）有助于内脏累及的预测和评估
◎ 抗着丝粒抗体：与肢端型硬皮病相关且较少累及内脏器官，但少数会有肺动脉高压和原发性胆汁性肝硬化；
◎ 抗ScⅠ-70抗体：与皮肤累及的程度、指（趾）关节畸形、远端骨质溶解及肺纤维化强相关；
◎ 抗RNA多聚酶Ⅰ和Ⅲ抗体：与肺纤维化和肾脏纤维化相关；
（4）有助于疾病预后的判断
小结
系统性硬化症知晓率低，误诊率高，患者不仅面临身心双重打击，还常因对其认识不足而走向极端。因此，迫切需要进一步提高公众对系统性硬化症的认识并提高其临床诊疗水平，改善患者预后。
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