抗菌药物研究新方法

自1928年弗莱明发现青霉素至今,人类已经发现的抗生素多达数千种。一方面,抗生素的诞生挽救了无数生命,另一方面,随着抗生素的广泛使用,微生物的耐药问题日趋严重,多药耐药微生物的快速蔓延更是将人类逼到了几近无药可用的绝境。然而近40年来新抗生素的发现速度明显放缓,只有一种新结构的脂肽类抗生素达托霉素(daptomycin)成功用于临床[1],研发新型抗生素应对致病菌的耐药问题刻不容缓。科学技术的快速发展为新药的发现提供了更多新的技术方法,将这些新的技术方法应用到药物研究领域,将有助于加快抗菌药物研发的进度,研发出全新作用机制的抗菌药物。本文结合目前抗菌药物研究的3个主要方向,综述了近年来一些新的技术方法在新型抗菌药物研究中的应用。1寻找全新药物靶点抗菌药物研究的瓶颈之一是已知药物靶点有限。据统计,目前所有临床应用的药物,得到证实的靶点只有300～500个[2,3],抗菌类药物的靶点更是寥寥无几,一旦这些传统抗菌药物的作用靶点发生结构改变或者微生物产生了弥补靶点功能的替代途径,作用于该靶点的药物将全部失效。因此,发现全新的药物靶点,在靶点上实现突破,是加速新药研发的关键。1.1比较基因组学(本文共计5页)

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抗菌新方法的研究

细菌是无处不在的,而且随着其耐药性的日益增强,治疗难度也逐渐加大,因而设计新的方法抑制其耐药性已刻不容缓。抗生素的作用靶标主要有三种类型:干扰细胞壁的合成;抑制蛋白质的合成;抑制DNA复制所需要的酶类。专家认为抗生素作用的靶标较少,因此研发新的抗生素也更加困难。最近,研究者力图通过作用于引起耐药的遗传物质来解决细菌的耐药性问题。当细菌摄入携带一个或多个抗抗生素基因的外源质粒时就获得了耐药性;相反,当这个质粒不存在时细菌的抗生素敏感性就可以恢复。因此,利用质粒不相容性原理来清除含抗性基因的质粒,是抵抗细菌耐药性的一个新策略。不相容性是质粒的特征之一,如果两种质粒不能在细胞分裂时分到两个子代细胞中去,那么这两种质粒是不能共存的,必然会导致其中一种质粒的丢失。对于很多质粒来说,当与非编码RNA的片段可逆性结合时就可以抑制其复制。因此,研究者设法模拟非编码RNA与小分子结合的部位。如氨基糖苷类抗生素,尤其是安普霉素,与质粒有显著的亲和性,不仅具有类似于RNA的可以与小分子结合的部位,而且还触发了β内酰胺酶的水解。质粒最值得关注的特征是可以作为武器破坏宿主菌,一些质粒含有编码毒素和解毒素的基因。(本文共计1页)