脓毒症代谢支持：应用激素和维生素的理由、时机与方法
石家庄白求恩国际和平医院 闫伟敏
综述目的
脓毒症是一个全球性的健康问题，需要有效的、低成本的辅助代谢治疗。激素研究已经进行了数十年，最近提出，维生素C、硫胺素（维生素B1）和维生素D作为治疗脓毒症的新方法。
最近研究成果
APROCCHSS 实验(病例数1241) 和ADRENAL 实验(病例数3800) 报告的死亡率结果不一致;然而，在低剂量皮质激素的作用下，两个试验发现病人休克的持续时间都有所降低。CITRIS-ALI实验（病例数170）调查研究了静脉应用200mg/kg/天的维生素C的作用，并且报道其对器官功能障碍和生物标记物的变化没有影响。VITAMINS实验（病例数216）比较联合应用维生素C 6g/天、硫胺素200mg/天、氢化可的松200mg/天和单独使用氢化可的松的不同，发现联合应用并没有增加血管加压药的停用时间。一项单独实验（病例数88）评估硫胺素在脓毒症中的作用，得出中性结果。两项随机实验（病例数分别为475和1360），关于维生素D在重症病人中的应用，发现在病死率减少方面，并无统计学意义。
总结
目前高质量研究证据，仍不足以支持维生素C、维生素B1和维生素D作为脓毒症的代谢支持治疗。
简介
脓毒症以机体对感染反应失调引起危及生命的器官功能障碍为特征。据估计，2017年全球与疾病相关的死亡人数为1100万，对发展中国家的影响尤为严重。很明显，对脓毒症的有效和负担得起的干预是非常必要的，最近的研究致力于评估针对代谢途径的辅助疗法。本综述的目的是总结糖皮质激素的临床试验结果，并对维生素C、维生素B1和维生素D对脓毒症患者预后的影响进行简要综述。
激素
糖皮质激素抑制导致脓毒症特征的血管麻痹状态的炎症级联反应。1998年的一项里程碑式随机临床实验报道，超生理剂量的糖皮质激素改善了血管加压药的反应性，促进了随后激素在脓毒性休克中应用的研究。
然而，随后的试验报道相矛盾的结果。这种不确定性引发了关于最合适的目标人群、联合使用氟隆可的松、皮质类固醇的副作用以及不同时使用依托咪酯而需要外源性皮质类固醇的争论。最近，有两项关于机械通气合并血管升压药依赖的感染性休克的研究【APROCCHSS 实验(病例数1241) 和ADRENAL 实验(病例数3800) 】。APROCCHSS试验比较了静脉注射氢化可的松200mg/天联合肠内氟代可的松50mg/天与安慰剂的不同。ADRENAL试验比较静脉注射氢化可的松200mg/天与安慰剂的不同。在APROCCHSS试验中，激素组90天病死率更低（43vs49%，P=0.03），但在ADRENAL试验中，氢化可的松并未影响病死率（27.9vs28.8%，P=0.50）。然而，两个试验均显示，血管活性药物依赖时间明显缩短。基于现有证据，最近一项meta分析推断，糖皮质激素对病死率无明显影响，但与缩短感染性休克、机械通气及住ICU的时间相关。
维生素C
维生素C，也叫抗坏血酸，是一种水溶性维生素，影响内皮的合成和功能，并在细胞中作为细胞抗氧化剂解毒活性氧(ROS)。它也是许多酶的辅助因子，包括多巴胺β羟化酶，它催化多巴胺转化为去甲肾上腺素，据报道可以抑制炎症级联反应。
为何应用维生素C？
由于人类不能内源性合成维生素C，它必须来自外源性。研究发现，由于活性氧产生和抗氧化剂之间出现失衡，脓毒症或危重患者的氧化应激反应明显升高。其次，在脓毒症或脓毒性休克患者体内，维生素C浓度经常出现下降。脓毒症的动物实验发现，外源性补充维生素C改善了毛细血管流量和（或）微血管的屏障功能，以及小动脉对血管收缩药的反应性。
怎样应用维生素C？
维生素C的血浆浓度低于23ug/l,应考虑诊断维生素缺乏症。推荐健康人每日饮食摄入200mg维生素C。摄入高剂量维生素C，通过高效运输至肠上皮，血浆浓度严格控制在正常范围内。静脉输入绕过肠道系统，引起超生理剂量的血浆浓度。
创伤或感染患者，最初剂量建议静脉输入维生素C 3g/天，以达到正常血浆浓度。最近，一项针对多器官功能障碍的危重病人的药代动力学研究报告称，每12小时静脉注射1g维生素C可使血浆维生素C浓度恢复到“正常”浓度，而每天10 g则达到了超生理浓度。在RCT的巢式队列研究中，每6小时向败血症性休克患者静脉注射1.5g维生素C，足以达到并维持超生理血浆浓度。
何时以及是否应用维生素C?
最近很多研究评估脓毒症患者静脉应用维生素C的作用。在一项平行双盲分组的RCT研究，24位严重脓毒症患者随机分为维生素50mg/kg/24h组、200mg/kg/24h组和安慰剂组。96h后，维生素C组（无论剂量）比安慰剂组均显示SOFA评分显著下降，下降最明显的是200mg/kg/24h组。
同样的，许多研究者最近发布了一种安慰剂对照的多中心RCT，对170名表现为脓毒症并发展为急性呼吸窘迫综合征的患者进行了研究(CITRIS-ALI)。研究者发现静脉给予维生素C（50mg/kg，每6小时一次）对96hSOFA评分没有影响(差异:0.10;95%可信区间1.23 1.03;P=0.86)，对C反应蛋白也没有影响(差异:7.94 mg/ mL;95%可信区间-8.2至 24.11;P = 0.33)，168h血栓调节蛋白也无影响(差异,0.69 ng / ml;95%可信区间-2.8 4.2;P = 0.70)。作者还对46例预先指定的次要结果进行了分析，发现在维生素C组的患者中，28天全因死亡率、无ICU住院天数和无医院天数都在0.05显著水平上降低了。然而，在分析46个次要结果时，统计显著性阈值并没有因多重比较而调整。对多重比较的解释并不是直接的，这些观察结果需要进一步的评价。
2017年，一项令人深思的单中心前后对照研究，评估了94名严重脓毒症或脓毒症休克患者静脉注射高剂量维生素C(每6小时1.5g)、氢化可的松(每6小时50 mg)和硫胺(每12小时200 mg)的组合。作者报告了血管加压素使用时间更短、医院死亡率显著降低。鉴于在研究中观察到的显著效果，联合治疗值得进一步评价。
这种联合应用的基本原理包括维生素C和糖皮质激素在脓毒症中的协同作用。维生素C通过转运体SVCT2(钠-维生素C协同转运体2)进入细胞。一项体外实验报道了地塞米松增加SVCT2的表达，另一项实验报道，在模拟脓毒症环境下，氢化可的松和维生素C联合逆转脂多糖诱导的内皮细胞屏障功能障碍。反过来，据报道，维生素C可以逆转糖皮质激素受体的氧化，从而增加糖皮质激素的活性。鉴于这些发现只是体外实验的结果，其机制还需要进一步研究。
在联合治疗中加入硫胺素，是基于在硫胺素缺乏的大鼠中，观察到因为乙醛酸盐池的增加，草酸逐渐积累。部分积累的乙醛酸可在肾脏氧化为草酸。
我们进行了大量的RCT来研究联合治疗的效果。给予氢化可的松可缩短脓毒症休克后血管加压素依赖性的持续时间，并将氢化可的松作为对照组进行RCT(VITAMINS)。VITAMINS实验纳入216名感染性休克患者，主要结果为截至第7天，存活率和不应用血管加压药物时间。与氢化可的松单药相比，联合应用维生素C、维生素B1和氢化可的松没有影响主要结局(差异,0.6h;95%可信区间-8.3至7.2;P=0.83)。一些正在进行的RCT研究对比联合治疗和安慰剂或“常规治疗”的区别。
实验中未发现严重副作用。静脉输入维生素C耐受性良好，然而，值得注意的是，这些试验排除了可能有草酸肾病或溶血风险的患者。
硫胺素
硫胺素（维生素B1）是一种水溶性维生素，必须外源性补充。一旦被小肠吸收，硫胺素就以各种形式与活性化合物焦磷酸硫胺素一起储存起来。健康成人在肌肉、肝脏、肾脏储存大概30g硫胺素，然而，缺乏硫胺素的饮食可以在18天内耗尽这些储备。
为何补充维生素B1?
硫胺素缺乏症的诱发因素对感染性休克患者通常是多因素疾病,包括先前存在的风险因素,如酗酒,孕妇妊娠剧吐,以及危重病期间的风险因素,如建立肠内营养之前营养摄入的减少,肠内营养吸收功能受损,肾脏替代治疗期间的丢失。因此，维生素B1储存在严重疾病或损伤后会出现急剧减少。焦磷酸硫胺素是碳水化合物代谢的一个必要的辅酶，通过氧化丙酮酸到乙酰辅酶A进入柠檬酸循环。硫胺焦磷酸辅助因子缺乏会降低丙酮酸脱氢酶的活性，导致丙酮酸积累并转化为乳酸。改善代谢途径被认为是硫胺素治疗的有效机制。
何时考虑用维生素B1治疗？
对于脓毒症患者来说，貌似应用维生素B1是一项有效的治疗方法，维生素B1缺乏的病人应该效果最佳。然而，危重症期间的硫胺素缺乏目前是一种推定诊断，因为没有即时检测或基于实验室的快速检测方法。
一项前瞻性、单中心观察性研究发现，58名确诊的危重患者，23（40%）有维生素B1缺乏。研究人员没有明确其中脓毒症患者的人数。有趣的是，研究者在48小时内每隔24小时重复测量浓度，结果发现硫胺素浓度并没有随着时间的推移而降低。一项前瞻性队列研究，对202名连续住进巴西ICU的儿童进行了研究，报告61名(30%)败血性休克儿童存在硫胺缺乏症。当时营养不良的儿童比例为46%，尚不清楚这些数据与发达国家的成年危重病人有何关联。
在一项重要的前瞻性观察研究中，研究者评估了30名脓毒性休克患者和30名有轻微紧急情况的对照患者。6个（30%）脓毒症休克患者有维生素B1缺乏，二轻微病症患者一个也没有。6个人中仅有一人在ICU期间得到维生素B1治疗。这项观察结果鼓励其余人测量维生素B1浓度。巴西一项单中心队列研究纳入108个脓毒症休克患者，其中77个（71%）属于维生素B1缺乏。68（63%）在院内死亡，但和调整后的维生素B1缺乏、疾病严重程度并不相关。
最近报导了一项纳入369个脓毒症休克患者的试验，123名患者接受维生素B1治疗，其余246个没有。貌似输注维生素B1改善了乳酸清除率、降低了28天病死率。然而，患者服用的硫胺素数量存在差异，因此作者无法推荐一种特定的硫胺素方案。一项回顾性单中心研究发现，53名酗酒合并脓毒症休克患者，其中34（64%）患者住院期间接受输注维生素B1，作者发现未接受维生素B1病死率非常高（15/19，79%）。
但是，评估脓毒症期间输入维生素B1的随机对照实验非常少。Donnino等人分析一个纳入88名脓毒症休克患者的双中心RCT研究，评估7天时间，输入200mg维生素B1，每天两次和安慰剂的对比。研究者通过液相色谱分析，确定28例患者存在硫胺缺乏症，并测量了基础维生素B1浓度。经进一步分析，硫胺素缺乏症患者使用维生素B1后，乳酸浓度和死亡率明显降低。在事后评估中，服用硫胺与改善肾功能有关。如果患者硫胺缺乏症可以被实时识别，这一信号支持了硫胺治疗可能特别有效的假设。
如何应用维生素B1?
近期回顾性研究显示，脓毒症休克患者应用维生素B1不太常见，甚至早先存在维生素B1缺乏相关危险因素的患者也很少应用。患者平均在液体肠内营养中每天得到约2.5mg维生素B1。药物剂量的硫胺素可以以盐酸硫胺素的形式口服或静脉注射。大部分地区，口服比静脉价格便宜。然而，小肠对硫胺素的吸收是有速率限制的。最大可吸收的单次口服剂量为4.5mg。在危重症期间，小肠对大量营养素的吸收由于肠道受体的下调而减弱。如果认为有必要使用药物硫胺素，应静脉给予，剂量为100 - 600mg/天。
维生素D
目前对维生素D的认识和兴趣远超过它在骨骼肌系统和钙代谢方面的作用。
为何应用维生素D？
目前我们知道，不只是在骨骼，身体的大部分组织和细胞都有维生素D受体。许多受体具有在组织水平将主要循环形式25-羟维生素D转化为活性形式1,25-二羟维生素D的酶促能力。这为这种维生素的多效性功能提供了新的见解。事实上，这导致了它的特性是一种激素，而不是维生素。
什么时候考虑应用维生素D？
近来，维生素D有助于危重病和多器官衰竭，尤其脓毒症的治疗。有建议认为，这与这一脆弱人群中维生素D缺乏可能是相关的，并且建议考虑在危重疾病中测量和补充维生素D，但目前的临床实践中尚未纳入这方面的内容。这是因为人们有理由怀疑缺乏维生素只是一种标志，而不是导致健康不佳的因素。因此，危重病人中较高的患病率可能是疾病严重程度的结果，因此临床意义有限。
如何应用维生素D?
测量维生素D的方法比测量维生素C和维生素B1的方法更可靠。但问题是，急重症病人维生素D水平的变化尚不确定。一项二期RCT研究评估在475名维生素D缺乏的内科和外科病人中肠内补充维生素D的作用。主要评价结果是住院时间，干预组无明显差异。同时，6个月病死率有8%的聚堆差异，没有达到统计学意义上0.05的阈值。但是，在维生素D严重缺乏的患者病死率上，有显著统计学差异。这一观察结果促进了一项正在进行的欧洲多中心RCT研究，研究纳入2400名维生素D水平低于12 ng/l的危重患者，使用负荷剂量，随后每日给药，对28天全因死亡率的影响。维生素D水平和死亡率呈很强的负相关。因此，对于仅针对有维生素D缺陷的患者的研究，预期效果更强，预期功效更高。
一项大型RCT研究，发表了对1078名维生素D缺乏的高死亡风险的ICU患者，评估早期肠内单剂量应用维生素D的作用。排除有ARDS风险及非危重病人。90天病死率无明显差异，任何一项次要终点也无明显的临床差异。基础缺乏的严重程度并不影响治疗分配和死亡率之间的关系。本研究在3000名患者的登记目标之前提前终止。此外，维生素D单次负荷剂量可达到危重疾病的治疗水平;然而，它的半衰期约为2周。因此，可能需要重复给药才能认识到补充的好处。
总结
这篇综述关注激素、维生素C、维生素B1和维生素D，作为治疗脓毒症在不同病理生理途径上的新方法。脓毒症或危重症患者存在维生素缺乏，我们期待补充维生素可以帮助脓毒症患者的康复。然而，当下缺乏高质量的研究去支持应用维生素。
我们认为，需要设计良好的随机对照试验数据，来确定这些维生素的疗效、成本效益和安全性。
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