上回聊到当IO遇到靶向治疗，两种不同机制的药物如何进行选择和应用，是临床上亟待弄清楚的问题（请参考世间安得双全法，不负如来不负卿？---当EGFR遇到PD-L1），这一回，小V想和大家聊一聊：免疫治疗时代即将来临之时的化疗，又将如何自处？
在20世纪的最后20年中，大量新的细胞毒类药物被发现，包括长春瑞滨，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，伊立替康和培美曲塞等，这类药物被统称为第三代药物；而诸如足叶乙苷，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春地辛等老药则被相应的归为第二代药物。1995年发表在BMJ上的经典荟萃分析的发表成为晚期肺癌患者治疗的转折点，该文章结果显示，相比于最佳支持治疗，含铂双药化疗方案可将1年总生存率提高10%，中位OS延长2个月；2002年公布的ECOG1594 研究结果显示，不同的含铂双药方案之间的总生存期没有差异,均在7.8--8.1个月之间；随后的两项独立的大规模荟萃分析结果显示，三药联合虽然能改善缓解率，但没有增加总生存，进一步奠定了双药化疗的基础；之后的JMEN和PARAMOUNT等研究，又显示非鳞癌的病人可以从培美曲塞中获益，中位总生存在接受维持治疗后可以超过一年，而Gemcitabin也可以在鳞癌患者中起到明显疗效，上述一系列研究，最终确立了含铂双药在晚期NSCLC中的位置，直到靶向治疗的诞生。
对于EGFR突变和ALK基因融合阳性的病人，目前靶向治疗药物均已经发展到第三代药物，随着精准医学概念和体系的推广，越来越多的患者从整体治疗的模式中获益，就在这样的背景中，免疫治疗又迫不及待的登上了历史舞台。
目前免疫治疗已经在多个实体瘤的治疗中获得批准，而在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗中已经获得一线适应症，而从2011年第一个抗CTLA-4的检查点抑制剂ipilimumb诞生到现在，才经过了仅仅6年的时间，目前已有5种免疫制剂获得FDA批准上市，而在研的免疫治疗药物更是数以十记，在研的临床研究就超过了200项，免疫治疗的发展速度和前景可见一斑。
免疫治疗就像是刚刚出生的婴儿，一颦一笑都令人怦然心动，举手投足更是吸引了众人的目光：继Pembrolizumab在2016年ESMO获得肺癌一线治疗适应症后，今年5月依据KEYNOTE-021G的结果又获得一线联合化疗的适应症；之后更是一鼓作气，获得了首个不按瘤种来进行治疗的适应症---MSI-H和dMMR表达缺失的实体肿瘤均可在标准治疗后进行免疫治疗，在涉及12个瘤种的全部86名患者中，53%（46人）实现了肿瘤影像学客观缓解，其中18人完全缓解，共有66人疾病得到控制。nivolumab也不甘示弱，同样获得了MSI-H和dMMR表达缺失在结直肠癌中的治疗批准......免疫治疗大有颠覆整个肿瘤治疗既成模式的趋势。
在这样一个看上去一片河山大好的时候，耳边仿佛又听见了白岩松老师的诘问：这些美好真的属于我们吗？我们对于免疫治疗到底了解多少？免疫治疗对于其他治疗方式有意味着什么？
梦想还是比现实丰满太多的。尽管我国目前有很多药厂同样在开发免疫抑制剂检查点类的药物，尽管无论是会议、媒体、研究者还是生产厂家，都在竭力宣传免疫治疗的神奇效果，但距离广大肺癌患者真正合理的用到此类药物，可以预见，还有很高的坎儿要过，很多的坡要爬，很长的路要走。因为不可否认的一点是：我们对于未来的期待总是美好的，但终归要立足于现实。
目前的现实就是：放疗和化疗在我国肿瘤治疗的模式中，依旧处于主导地位，尤其是化疗。在目前免疫治疗方兴未艾的大趋势下，与其期待免疫联合免疫、免疫联合靶向的治疗结果，倒不如把已经用顺手的武器再重新打磨，探究一下传统化疗对于人体免疫系统的影响，从而进一步明确免疫治疗如何与种类众多的化疗药物联合应用，使更多的肿瘤患者获益。
肿瘤细胞在与免疫系统相互作用的过程中，下调肿瘤细胞抗原和主要组织相容性复合体的表达，降低DC细胞抗原递呈能力；诱导免疫T细胞表达抑制受体，抑制免疫细胞的活化与增殖，限制免疫细胞清除肿瘤细胞的能力；分泌抑制性的细胞因子，诱导抑制性的Treg细胞和骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）聚集在肿瘤细胞周围，形成有利于肿瘤生长的微环境，限制了免疫细胞浸入、识别肿瘤细胞的能力。
如上图所示，不同类型的肿瘤药物可以影响免疫系统的多个细胞和多个环节。首先，化疗可以导致肿瘤的凋亡，大量肿瘤抗原的释放，这些可以调节免疫微环境，通过T细胞免疫效应杀伤肿瘤细胞。其次，化疗可以去除部分免疫抑制活性细胞，如髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressor cells, MDSC)和调节性T细胞，化疗通过细胞毒作用抑制这些细胞，可以改善机体抗肿瘤免疫效应。再者，部分研究显示：化疗，特别是清髓性化疗能够清除体内的淋巴细胞，之后再进行自体造血干细胞移植可增加过继免疫治疗的疗效。
化疗能有效地克服此限制。一方面，可以直接杀死肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，促进DC的成熟、迁移、增强抗原递呈能力。另一方面，清除抑制性的Treg细胞和骨髓抑制性细胞MDSC，打破肿瘤微环境，化疗与免疫治疗的合理结合，在有效清除肿瘤细胞的基础上，迅速促进了自身免疫体系的重建，有助于延长肿瘤患者生存期、提高患者生活质量，降低复发，提高治愈率。以Pembrolizumab联合化疗为例，KEYNOTE-021(A-C)组的结果显示，相比于单纯化疗，联合治疗组ORR明显升高：
Atezolizumab联合化疗的GP28328(C-E)组研究也显示了类似的结果，不同组合的ORR达到了50-77%：
不可忽略的，仍旧是化疗联合免疫治疗的不良反应发生率。KEYNOTE-O21G显示：总的3-4级不良反应发生率在联合组为39%，显著高于化疗的26%。
尽管已经有药物获得一线联合治疗的适应症，如何在保证安全性和耐受性的前提下提高反应率，再通过合适的biomarker筛选出优势人群，进一步提高PFS和OS，是临床一线下一步需要解决的问题。
关于化疗，我们本以为自己已经了解得足够多，但在免疫治疗的大背景下，其实还有很多问题亟待回答：1、人群选择的依据是什么？PD-L1<1%还是PD-L1>50%？还是依据免疫微环境分型？2、联合策略应该序贯还是同步？3、化疗药物选择：现有肺癌化疗方案哪个更好？4、IO药物的选择：目前竞品众多，差别微小，具体应用，孰优孰劣？5、疗效评估体系：假性进展 vs 真性进展，PFS和OS哪个更重要？6、不良反应预防、评估及控制：是否应该降低剂量？以及耐药或进展后治疗策略......
看，我们还有这么多问题未曾给予令人信服的解释，所以还是先从临床实际出发，把相对最为熟悉的化疗使用重新定位，这对于深入理解免疫治疗机制也是大有裨益的。相比与免疫治疗这位梦中情人，化疗这位枕边人或许更值得珍惜和探索，正是：
化学治疗有限身。
免疫机制易销魂。
临床试验莫辞频。
联合效果空念远，
不良反应更伤心。
劝君怜取眼前人。
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