实验动物是指用于科学研究、教学、生产、检定以及其他科学实验的动物，是现代 生命科学研究发展的基石，特别是在医药研发中扮演了人类替难者的角色，也被称 为"活的试剂"。在众多实验动物中，一些动物因为生长周期短、养殖成本低；遗传背 景明确、来源清楚；基因组与人类较为接近、能够表达人类生理和病理过程等原因， 被普遍用于科学研究，这些标准化的实验动物即被称为模式动物。
实验动物行业已有一百余年的发展历史，最早的模式动物可以追溯至 1909 年哈佛大 学 William Ernest Castle 团队通过近亲繁育获得的等位基因纯合、遗传背景一致的 近交系小鼠品系 DBA。在百年的时间里，随着动物模型开发技术与质量控制技术的 不断发展，模式动物种类大量增加，为医药研发提供了理想的实验材料。我国实验 动物小鼠模型发展起步较晚，目前模型研究、模型创制在技术层面已经居于世界前 列，但整体的商业化应用模式、规范标准的制定依然需要提高。
从动物品系来看，啮齿类和非人灵长类动物是应用最为广泛的实验动物。啮齿类动 物基因组与人类高度同源，基本能够满足小分子化药的试验需求，是最早使用的实 验动物。非人灵长类动物与人类最为接近，由于大分子生物药和疫苗等针对的靶点 在物种间的保守度比较低，啮齿类动物的试验结果与人体匹配度较差，非人灵长类 动物成为该类药物临床前试验的首选。
技术、经验和合规产能构建行业护城河和竞争点
我们对模式小鼠行业的进入壁垒进行总结，发现技术、经验和合规产能构成行业的 护城河和行业内企业的竞争点：
基因修饰动物模型的构建综合多个学科理论的交叉，技术和生产管理经验是行业 的最大壁垒。
科学实验的严谨性使得客户对于经过自己验证过的品系忠诚度高，新进入者缺乏 技术经验的积累，缺乏必要的合作经验和充足的成功项目背书，获得市场优质客 户认可的难度较大。
由于基因修饰动物模型的构建、繁育需要在特定环境中进行，因此要求企业建设 符合标准的实验室、动物设施以及购置专用设备，相关合规产能也是行业一大壁垒。
1）模型构建方法更新换代，基因编辑技术是底层基础
模式动物开发的重心和难点在于如何让动物表达人类疾病模型，从最初依赖动物随 机发生突变到通过各种物理、化学、生物手段人工开发疾病模型，动物模型编辑技 术历经多次升级，形成了目前基因工程动物模型为主的格局。目前基因工程小鼠创 制主要依赖转基因、ES 打靶和 CRISPR 等基因编辑技术的运用。其中，CRISPR 技 术操作简便、成本较低、可实现高通量精准编辑，系目前使用最为广泛的基因编辑 技术。
①自发性动物模型历史悠久、品种丰富
自发突变动物是在繁育过程中未经人工处理，由动物基因组自发突变引起表型改变 后经回交和侧交等培育技术形成的性状表现可遗传的动物品系。自发性动物模型是 最早用于科研的模式动物，小鼠是目前品系最丰富的自发突变动物，种类约有 400 种。由于许多人类疾病尚不能在动物体内诱发，筛选突变品种仍是培育疾病动物模 型的主要手段，自发性动物模型依旧不可或缺。
②诱发性动物模型制备简单、重复性高
由于自发突变动物的获得具有较强的随机性，且需要经过多次传代获得稳定的突变 品系，时间和人工成本较高。为了解决这些问题，一类以人为手段使动物表现出某 种疾病或性状的便捷高效的方式出现，诱发性动物模型受到青睐。 诱发性动物模型是使用物理、化学或生物致病因素使动物组织、器官等出现损伤， 从而表现出某些类似人类疾病情形的动物模型。诱发性动物模型制备方法简单、实 验条件容易控制，能够在短时间内复制出大量重复性高的动物模型，广泛用于药物 筛选研究工作。但是通过人为手段对动物表型的修改只是对人类疾病模型的模拟， 可能与真实世界存在差异，仍需从分子和疾病机理方面模拟人体疾病。
③基因工程技术兴起，转基因动物成为主流
20 世纪后期，分子生物学和基因工程技术兴起，ES 打靶和 CRISPR/Cas9 等技术陆 续诞生，并被运用到动物模型的开发中，极大促进了模式动物行业的发展。基因工 程动物模型是用实验的方法将外源基因导入早期胚胎细胞，使之整合于细胞基因组 中，从而能够表达新的可有效遗传性状的动物品系。
ES 细胞打靶技术：ES 细胞（Embryonic stem cell，胚胎干细胞）是一种高度未分 化细胞，具有发育的全能性，能够分化出成体动物的所有组织和器官。20 世纪 80 年代，ES 打靶技术兴起，在小鼠 ES 细胞中进行 DNA 同源重组，将 ES 细胞重新注 射到囊胚腔中形成嵌合胚胎，在假孕小鼠体内发育成嵌合体小鼠。ES 打靶技术提出 了一种新的转基因动物的产生方式，优点是精确无脱靶，可进行各种复杂的基因改 造，是行业的金标准；缺点是低效、耗时、费力、成本高昂，且只适用于小鼠。
20 世纪 90 年代，随着科学家对 DNA 修复机制的深入研究，一类以 DNA 特异性识 别和核酸内切酶为核心的新型基因定点编辑技术相继问世。早期的锌指蛋白核酸酶 技术（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶技术(TALEN)理论上可以实现对基因序 列的编辑，但存在过程繁琐、准确性低、毒性较大等问题，限制了其广泛使用。直 到 2012 年 CRISPR/Cas 技术诞生，快速、高效、准确的基因定向编辑成为可能， 基因工程动物模型逐渐成为主流。
CRISPR/Cas 系统是广泛存在于细菌或古生菌中的一种获得性免疫系统，当细菌受 到外侵染时，该系统能够将外源 DNA 的特定序列整合到自身基因组的特定位置，当 细菌再次受到侵染时，该系统能够利用先前整合到基因组的外源 DNA 序列对入侵序 列进行识别与切割，从而阻止外源侵染。CRISPR/Cas9 技术即利用这一特性，人为 对基因组特定位点进行切割，从而诱发 DNA 的修复机制，实现基因的定点敲除、敲 入或突变。CRISPR/Cas9 技术操作简便、成本较低、可实现高通量精准编辑，是目 前使用最为广泛的基因编辑技术。
总的来说，基因编辑技术诞生以来一直保持着快速发展，从最初的随机转基因到定 向编辑技术，形成了目前的 ES 打靶技术与 CRISPR/Cas 系统并行的现状。基因编 辑的效率与准确率不断提升，基因编辑动物的品种快速增加，为疾病靶点的研究提 供了更多可能。
在模式动物开发技术方面，各公司都具备 CRISPR/Cas 技术、ES 打靶技术等常见的 基因编辑技术，通过基因的敲入或敲除能够开发出多种模式动物品系。部分公司以 CRISPR/Cas 技术、ES 打靶技术为基础自主开发了自有基因编辑平台，均在原有技 术上实现了升级：如百奥赛图以 CRISPR/Cas9 技术为基础开发了高效基因编辑 （EGE）系统，将 CRISPR/Cas9 介导的基因敲进效率提高近 20 倍；赛业生物基于 ES 打靶技术开发了 TurboKnockout 技术，把构建周期从 12 个月缩短到 6 个月乃至 几乎与 CRISPR 持平，成本也同步降低。
现阶段小鼠基因编辑技术已经较为成熟，项目周期基本在一年以内，成功率已经超 过 99%。根据公开数据，对比各公司的 CRISPR 技术，药康生物在项目周期与成功 率上具有优势，在固定位点与非固定位点注射的阳性率上与南模生物较为接近，可 以实现最长约 23Mb 基因片段的编辑。
2） 项目经验和丰富品类是新增订单基础
动物品质影响实验结果，品牌忠诚度高：基因修饰动物模型作为活体产品，其性状 受品系背景、基因修饰方式、饲养环境影响，甚至实验设施的不同都有可能造成小 鼠表型的不同，进而影响实验结果。因此，客户对于经过自己验证过的品系忠诚度 高，更换品系供应商可能会给客户带来一系列的不确定性。较早进入行业的公司凭 借丰富的模型库及优质的服务与下游客户建立了紧密的合作，客户黏性较强。
头部企业积累了优质的客户资源，结合客户的反馈意见对基因修饰动物模型加以改 进，进而研发出更加契合客户需求的模型，促进了合作关系的深化。对于行业新进 入者而言，由于缺乏必要的合作经验，其获得市场优质客户认可的难度较大。
3 ）合规产能限制新企业进入，制约企业扩张
基因修饰动物模型的构建、繁育需要在特定环境中进行，因此要求企业建设符合标 准的实验室、动物设施以及购置专用设备，以保证繁育环境能达到恒温恒湿、SPF 级别等要求。
AAALAC 认证作为国际性认证，成为实验动物福利、动物质量、生物安全水准和国 际前沿医学研究的质量标志，在促进行业发展的同时，也提高了新进入者获得市场 认可的难度。AAALAC 即美国实验动物饲养评估认证协会，是一个非营利性的国际 组织，致力于通过自愿的评估和委托程序，提高动物的福利，并在科学研究中人道 地使用和管理动物，是目前世界上实验动物领域最高级别的认可之一。企业需要制 定实验室动物护理和使用计划认证的具体标准和要求之后，进行申请，通过 AAALAC 的严格审查之后才能获得认证。
除了 AAALAC 等符合国际认证的标准，建设厂房和购买设备需要投入大量资本，头 部企业固定资产在 2021 年均超过了 1 亿元。行业新进入者从初期的设施建设，管理 到后期的实验动物使用、维护和管理，由于缺乏必要的专业知识和经验，将面临较 大的运营壁垒。（报告来源：未来智库）
精准化和多样性需求增加，人源化及真实世界模型兴起
现阶段的模型开发技术已经较为成熟，能够为各种新兴模式动物概念提供技术支撑。 随着医药研发水平的提升，科研人员对于动物实验的精确度提出了更高的需求，人 源化动物模型和真实世界动物模型或将成为模式动物行业发展的重要方向，具有重 要的学术意义和商业价值。
1 ）药物精准靶向要求提升，人源化模型需求增加
肿瘤、罕见病的药物治疗、基因治疗和细胞治疗不断发展，对于疾病动物模型的“靶 向性”要求也将不断提高。以中国的抗肿瘤药物市场分析，目前国内抗肿瘤药物以 化疗药物为主导，占整体市场的 70％以上，其他靶向药物（包括小分子靶向药物、 生物靶向药物等）占 23.4％，其余 4.0％为免疫治疗药物。 根据弗若斯特沙利文，2019 年中国肿瘤治疗药物市场规模 1827 亿元，抗肿瘤药较 高的市场回报推动了国内抗肿瘤药研发的热潮，随着以肿瘤免疫治疗为代表的创新 药物陆续获批上市，中国抗肿瘤药物市场仍将保持持续增长的趋势预计 2019-2024E CAGR 为 15.0%，2024E-2030E CAGR 为 10.3%。
能够更好模拟人类疾病，实现靶点精准表达的人源化小鼠模型以及可以用于抗体药 物研发的全人源抗体模型将成为基因修饰动物模型的尖端化研究领域，能够深度契 合靶向生物创新药的研发需求。人源化疾病模型动物兴起，为人体疾病机理的研究 提供更多可能，进一步推动了创新药的研究与发展。
例如，集萃药康在重度免疫缺陷 NCG 背景鼠上，制作了可诱导性肝损伤小鼠模型 Inducible liver injury-NCG。正常喂养时它不会出现肝损伤，给予药物诱导后才会出 现肝损伤，这时可接受人肝细胞的植入。将人原代肝细胞移植到肝损伤小鼠模型体 内，构建出肝脏人源化小鼠模型 hHeps-NCG。hHeps NCG 小鼠可用于药物代谢研 究及病毒性肝炎，尤其是 HBV 相关研究，为肝脏疾病的病理研究、疫苗和新药研发 以及人肝细胞代谢功能的体内研究提供可靠的研究工具。
2） 肠道微生物研究带动无菌小鼠需求增加
人体肠道微生物因其组成的复杂与多样性，以及其在人体健康与疾病过程中发挥的 重要影响作用，是近年来微生物学、医学、基因学等领域最引人关注的研究焦点之 一。作为近年来新兴的研究对象，肠道微生物不断被发现新的特点、被挖掘新的用 途，展现出具有很大潜力的发展前景。研究已经表明，肠道微生物与许多人代谢性 疾病（如肥胖，II 型糖尿病）、自身免疫性疾病（如炎症性肠道疾病，I 型糖尿病）、 肿瘤以及神经系统相关疾病（如自闭症）的发生存在密切相关性。由于肠道菌群与 人疾病相关性研究的不断增加，对肠道微生物移植小鼠模型建立及应用的需求也因 此随之增加。
实验动物的微生物控制始于 20 世纪 40 年代，参照国际实验动物微生物质量控制和 我国的实际情况，按照对环境要求由低到高，我国将实验动物分为普通动物、清洁 动物、无特定病原体（SPF）动物、无菌动物和悉生动物。其中，无菌动物对于环 境要求较为严格，需要排除一切可检出的微生物。现有的 SPF 级实验动物体内含有 大量复杂的固有菌群，且经过长期的屏障环境饲养，已经无法完整反映真实世界中 动物体内菌群丰度情况，更遑论模拟人类体内菌群情况。
无菌动物的饲养环境要求最为严格，为了保证动物不被任何病原体侵扰，通常在无 菌环境中剖腹得到无菌动物，并人工饲养在无菌隔离器中，技术难度较大。无菌隔 离器启用后仅能维持半年左右的无菌状态，故无菌动物的获取具有繁育成本高、污 染率高、成功率低等特点。 国内服务于微生物组学研究的无菌动物平台起步较晚，无菌小鼠的繁育和实验技术 还不够成熟，能够产业化供应无菌动物及实验的平台很少，产能也较为有限，国内 仅有药康生物和赛业生物生产无菌小鼠，赛业生物无菌动物饲养繁育技术是从 Taconic Biosciences 引进。在无菌小鼠方面有布局的企业有望持续受益。
3） 现有品系缺乏基因多样性，野生型近交系小鼠需求增加
普通近交系小鼠基因多样性不够丰富，无法完全反映现实世界中动物的生理学和病 理学特征：现阶段用于科学研究的小鼠多为近交系小鼠，由于它们的全同胞近交代 数在 20 代以上，许多致病基因在人工选择中被淘汰，且个体基因组中约 99%以上的 等位位点为纯合，因此具有高度的基因同源性、遗传稳定性和表型一致性，在实验 中易于重复和比较。但是，极高的基因同源性也使得近交系小鼠的基因多样性不够 丰富，且由于该类小鼠并非在自然环境中成长，因此无法完全反映现实世界中动物 的生理学和病理学特征，在生物医学研究中经常受到限制。
为解决现有近交系小鼠缺乏遗传多样性问题，科学家们尝试利用自然界中遗传多样 性更为丰富的野生小鼠开展基因功能研究。野生小鼠由于生活环境复杂、进化历史 悠久、连锁不平衡程度低，存在丰富的遗传多样性，包括单核苷酸多态性（SNP）、 序列的缺失（deletion）和重复（duplication），多样性远远超过实验室常用的近交 系小鼠。将野生小鼠与常见近交系小鼠进行整合，通过把野生小家鼠基因组导入现 有近交系，创制具有遗传多样性的野生鼠模型，以期实现对真实世界人群更好的模 拟，来减少药物在临床前研究和临床研究之间的不一致性，并且更全面的模拟受遗 传因素影响的毒性反应。
药康生物重点推进野生鼠项目，首个野生鼠品系 750 胖墩鼠（品系全称：B6-Chr1YP1， 品系编号：D000750）已于 2022 年 4 月推出，其常规饮食（非高脂饮食诱导）8 周 龄后即表现出自发肥胖表型，并且胆固醇水平显著提高，同时瘦素和胰岛素也明显 升高，表现出瘦素和胰岛素抵抗，与现有的疾病模型（DIO、B6-ob、BKS-db）相比 更接近人类肥胖病程的发展，750 胖墩鼠早期数据与前期研发设想相符，野生鼠概念 得到验证，目前与知名 PI 合作进行机理机制探索，也与部分工业客户合作利用 750 胖墩鼠进行肥胖和糖尿病的机理机制研究以及新的药物靶点发现。
中国模式小鼠行业 2020 年市场规模约 30 亿元，随着精准化和多样性需求增加，人 源化及真实世界模型研究兴起，科研和药企研发投入不断增加，预计到 2025 年中国 模式小鼠市场规模将增长至 98 亿元，五年 CAGR 为 27%。国内优质模式小鼠企业 凭借丰富的动物资源和成本优势有望充分受益。
2.1 全球：模式动物市场广阔，行业集中度高
药物研发成功率低，风险前置带动模式动物发展：药物研发失败的风险随进程后移 而逐渐增大。根据 Frost & Sullivan 统计，药物研发的成功率在发现阶段为 51%，到 临床前研究降至 32%，而临床研究阶段仅为 19%。由于临床阶段投入巨大，为了降 低临床试验失败风险、合理控制成本和提高开发效率，药企更希望能在早期真实准 确地反映候选药物的实际效果，从而对动物模型的构造和应用提出了更高的要求。
作为生命科学研究和医药研发的上游配套产业，模式动物行业的发展高度依赖研发 需求的增长，近年来全球医药市场持续扩容带动全球医药研发增加，科研和药企需 求随之上涨，是模式动物行业发展的根本保障。根据 Frost & Sullivan，2020 年全球 研发支出为 2048 亿美元，2016-2020 年 CAGR 为 6.92%，预计到 2025 年可达 2954 亿美元，CAGR 为 7.60%。
基因修饰动物占全球动物模型市场约 2/3：随着基因编辑技术的发展，能够对小鼠基 因组进行精准修饰并实现稳定遗传，基因修饰动物品系迅速增加、重要性日趋显， 在全球动物模型服务市场的占比约为 2/3。根据 GMI 预测，全球基因修饰动物规模 由 2015 年的 69 亿美元增长至 2019 年的 100 亿美元，CAGR 为 9.7%，预计到 2023 年增长至 141 亿美元，4 年 CAGR 为 9.0%。
从供给端来看，全球模式动物市场集中度高：根据查尔斯河公开交流资料，2021 年 查尔斯河（Charles River Laboratories，CRL）和杰克逊实验室（The Jackson Laboratory）分别占据全球动物模型市场 35%和 18%的规模，是全球动物模型行业 两大龙头。
2.2 国内：医药研发火热，本土优质模式动物企业有望充分受益
从需求端来看，以小鼠市场格局为例，我国实验动物行业下游客户主要分为科研客 户（以科研院校和三甲医院为主）和工业客户（以药企和 CRO 为主），我国医药研 发的快速发展和科研项目的不断增加是实验动物行业需求持续增长的根本保障。
在政策支持创新药发展、国内人才红利等多因素的推动下，我国医药行业近年来一 直保持高景气度，为模式动物行业的发展奠定了基础。根据 Frost & Sullivan，2020 年我国医药市场总量为 2214 亿美元，预计 2020-2025 年 CAGR 为 9.58%；2020 年我国研发支出为 247 亿美元，预计 2020-2025 年 CAGR 为 14.96%。 国家重视基础科学研究，生命科学科研经费快速增加：据国家统计局数据，2020 年 我国研究与试验发展（R&D）经费投入继续保持较快增长，全国共投入研究与试验 发展（R&D）经费 24393.1 亿元，同比增长 10.2%，投入强度持续提升，但受新冠 肺炎疫情等因素影响，投入增速有所回落，预计随着疫情影响减弱，未来仍将保持 10%以上增速。
在产业和政策的推动下，我国模式小鼠行业或将迎来高速发展。根据弗若斯特沙利 文数据，2020 年我国小鼠模型市场规模约为 30 亿元，2016-2020 年 CAGR 为 32%， 预计到 2025 年将增长至 98 亿元，五年 CAGR 为 27%。
作为模式动物的重要细分市场，小鼠模型近年来保持高速增长。根据 Frost & Sullivan 数据，我国小鼠模型市场由 2016 年约 10 亿元增长至 2020 年约 30 亿元，CAGR 为 31.6%，预计到 2025 年将增长至 98 亿元，5 年 CAGR 为 26.7%，就细分来看， 2020-2030 年定制化小鼠的增速预计维持 25%以上，商品化小鼠增速有所下滑，代 理繁育业务有望快速增长。
从供给端来看，我国小鼠模型市场格局较为分散，本土企业占比较高。根据 Frost & Sullivan 统计，2019 年维通利华（Charles River 中国子公司）以 7.70%的市占率居 于首位，药康生物、南模生物、百奥赛图等本土企业紧随其后，CR4 约为 23.25%， 行业格局比较分散，有大量的中小企业。与外资企业相比，我国企业起步较晚，但 凭借丰度的模型数量和多样化的服务，市场份额有望持续提升。
就几大细分市场来看： ①商品化小鼠模型：2019 年国内市场规模为 16 亿元，头部公司维通利华收入规模 为 2.2 亿元，占据 13.70%市场份额，其余国产企业份额均在 2-6%之间。 ②定制化小鼠模型：2019 年国内市场规模为 4.3 亿元，整体市场规模较小，百奥赛 图以 9.25%的市占率居于首位。③代理繁育服务：2019 年国内市场规模为 6 亿元，南模生物同时提供饲养和繁育业 务，市场占比为 10.14%，居于首位；药康生物主要提供定制繁育相关服务，市场占 比为 7.55%，位居第二。 ④非 CMC 临床前药物研发技术服务：目前国内市场规模较小，2019 年市场规模为 0.87 亿元，其中百奥赛图以 38.56%的市占率位居第一。
外资模式动物企业在国内起步较早，在商品化小鼠上具有优势，但产品没有国内企 业丰富，国内企业还能提供定制化小鼠模型、代理繁育服务和药物研发技术服务， 凭借丰富的动物资源和本土化成本优势，各家企业加大优势领域投资力度，有望实 现进口替代并加速出口。
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