2007年一些媒体刊登了《高龄糖尿病患者别再服用二甲双胍》的文章,甚至有文章报道《糖尿病患者禁用二甲双胍》。这些文章引起不少正在服用二甲双胍的患者的恐慌,更引起专业医生的强烈反响。
然而,近年的国际、国内的相关“糖尿病治疗指南”不仅没有削弱二甲双胍的地位,反而越来越被重视,把二甲双胍推荐为2型糖尿病治疗的一线基础用药,提升为2型糖尿病治疗的第一步用药。因此,我们有必要对二甲双胍进一步再认识。
1.二甲双胍的主要降糖作用机制
1.1抑制肝糖异生,减少肝糖输出。
1.2增高肌细胞膜对葡萄糖的通透性,加强胰岛素与受体结合后进入细胞的作用而增加周围组织利用葡萄糖,减少胰岛素抵抗。
1.3一定程度的抑制肠对葡萄糖的吸收。
2.二甲双胍使用的发展历史
2.1 1957年首次使用双胍类药物,主要是苯乙双胍。1978年因苯乙双胍的乳酸酸中毒副作用在美国停用。
2.2 1995年二甲双胍在美国批准上市,之后成为世界各国的主要降糖药物之一。但在众多的降糖药中二甲双胍仅作为超重及肥胖患者的首选。由于其胃肠道的副作用及发生乳酸酸中毒的可能性,通常对老年人及肾功能不全等病人慎用。
2.3 1998年UKPDS证实二甲双胍能降低2型糖尿病并发症及死亡率,
2.4 2002年DPP证实二甲双胍能预防糖尿病.
2.5 2005年Cochrane研究证实二甲双胍近50年的临床疗效及安全性。在IDF全球指南首次提出了“begin with metformin””的概念,该指南推荐,在众多的口服降糖药物中,无论对于超重患者还是体重正常的患者,除非有肾损坏的证据或风险,患者应一开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍(二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但肾功能受损可能会造成二甲双胍的蓄积)。
2.6 2006年ADA/EASD确立二甲双胍是唯一和生活方式干预共同作为基础治疗的药物。一致推荐:患者在一开始就使用二甲双胍,与生活干预一起作为确诊后的第一步治疗根据ADA/EASD专家共识中的治疗流程图,确诊后首先是第一步治疗:生活方式干预+二甲双胍,当HbA1C≥7时,开始第二步治疗,此时在第一步治疗的基础上加用基础胰岛素是最有效的方式,加用磺脲类药物是最便宜的选择,加用格列酮类不会产生低血糖。如血糖还不能控制,该共识还介绍了继续加药的推荐选择,这里不一一叙述。
2.72007年ADA指南也再次将二甲双胍推荐为所有新发糖尿病的首选用药,并与生活方式干预一同成为第一步和贯穿糖尿病治疗始终的药物。
总之,近年来各种国际的包括NICE和国内的糖尿病治疗指南都将二甲双胍推荐到一线用药。从诊断后马上就开始使用,一直到治疗的后期,和胰岛素强化联合治疗,贯穿于2型糖尿病治疗的整个过程。
3有关“糖尿病治疗指南”提高二甲双胍应用地位的主要理由
之所以二甲双胍在有关“糖尿病治疗指南”中得到越来越高的应用地位,是因为有以下的主要理由及优势:是因为有以下的主要理由及优势:
3.1具有良好降糖效果;
3.2使用安全、副作用小;
3.3可控制体重
3.4在世界范围内的价格都很经济
3.5能预防糖尿病
3.6能减少心血管事件的发生;
4二甲双胍主要优势的偱证学依据及相关研究
近年国际上非常有影响的有关糖尿病的几个大型研究有:Cochrane、UKPDS及DPP。Cochrane 协作组是国际性非赢利学术团体,拥有国际最具权威性的循证医学数据库,在现代医学中的影响力相当于人类基因组计划。该研究通过5259例2型糖尿病患者使用二甲双胍与安慰剂及其它降糖药对比,观察死亡率、大/微血管并发症发生率、血糖控制、体重、血脂、血压等。UKPDS研究(英国前瞻性糖尿病研究)是一项关于严格控制血糖能否降低2型糖尿病慢性并发症的危险的大型研究,历时20年,对糖尿病研究及治疗产生了极大影响。
DPP(Diabetes Prevention Program糖尿病预防计划) 是由权威的美国糖尿病, 消化和肾病研究院(NIDDK)牵头,全美27个临床研究中心参与,在多种族高危(IGT)人群中预防2型糖尿病发生的一个大规模临床试验。
上述研究也为对二甲双胍的再认识提供了权威的偱证学依据。
4.1降糖效果
经历了50多年的临床使用证明二甲双胍具有良好降糖效果。许多研究证实二甲双胍能有效降低基础血糖和餐后血糖波动,降低HbA1C。一项二甲双胍与其他降糖单药对照研究结果显示:二甲双胍应用之后可以使空腹血糖下降60%~78%,磺脲类大概下降60%~ 70%,在中国应用比较多的阿卡波糖对空腹血糖的影响大概只有双胍类药物的一半。在Cochrane研究结果中:二甲双胍与安慰剂及其它降糖药相比,明显降低糖化血红蛋白,降低空腹血糖和糖化血红蛋白的效果与磺脲类相同,但减轻体重的效果较磺脲类明显。另外二甲双胍在降糖机制方面的优势在于,除了可以降低肝糖输出之外,还可以提高胰岛素的敏感性,这一结论在UKPDS研究、DPP研究Cochrane综述中都一再得到验证。
4.2安全性
在双胍类药物的使用过程中,大家非常关心乳酸酸中毒,大量临床证实:由二甲双胍取代苯乙双胍后,乳酸酸中毒的发生率明显减少。1995年一项研究[5]发现应用二甲双胍后体内乳酸变成葡萄糖的数量明显减少,同时乳酸的氧化增加,并使乳酸转变成二氧化碳离开体内,因此就不会造成严重的乳酸酸中毒。曾有一项针对苯乙双胍的类似的研究,结果发现应用苯乙双胍之后,乳酸的氧化并不增加,可能这就是为什么二甲双胍乳酸酸中毒的发生率会比苯乙双胍大大减少的原因。美国从1995年~1997年的数据显示二甲双胍引起乳酸酸中毒非常罕见<1>
关于乳酸酸中毒的诱因,现在比较明确的有:肾功能减退、肝功能下降、缺氧或酗酒。而糖尿病的疗程、二甲双胍的剂量、患者的年龄和性别以及血清中二甲双胍的水平都不是促发乳酸酸中毒的原因。
二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生,最常见的不良反应为胃肠道反应,不少病人服用一段时间后会有所适应。总之,二甲双胍在临床应用已近50年,长期安全性证据非常充分,没有使用新药可能带来的长期安全性方面的隐忧。
4.3控制体重
在降糖的同时又能控制体重是二甲双胍的一个很大优势。UKPDS研究显示,在超重亚组的患者中,二甲双胍可以有效控制患者的体重,而胰岛素、磺脲类药物和格列本脲则逐渐增加体重。Cochrane荟萃分析同样证明,二甲双胍在控制体重方面显著优于胰岛素和磺脲类药物。
4.4预防糖尿病
DPP结果显示[8],给IGT即糖耐量低减的糖尿病高危人群进行二甲双胍治疗,可以使2型糖尿病的发生率下降30%;而如果这个患者同时在进行运动加饮食的调节,可以使这个风险进一步下降30%。
靠改变生活方式通常无法达到控制血糖的目标,而DPP证实二甲双胍能预防糖尿病
这正是糖尿病指南将二甲双胍与生活方式干预一同成为2型糖尿病第一步治疗的依据所在。
4.5减少心血管事件
二甲双胍最大的优势在于它是目前唯一有较坚实的证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药物。在UKPDS超重亚组研究中,分别用二甲双胍、胰岛素或磺脲类药物进行治疗,三组的患者数相当,同时再比较强化治疗和传统治疗之间疗效的差异。结果发现,使用二甲双胍治疗的患者,心血管事件的发生率不仅比传统治疗组低,而且比采用磺脲类或胰岛素的强化治疗组也要低。二甲双胍治疗组致死性和非致死性心肌梗死的发生率明显下降了40%,特别是致死性心肌梗死的风险下降了50%。
在Cochrane分析中,也看到二甲双胍显著降低超重/肥胖2型糖尿病患者死亡率和血管并发症发生率,与磺脲类药物以及胰岛素比较,降低糖尿病相关并发症相对危险度为0.78, P=0009。降低全因死亡相对危险度为0.73,P=0.03。与传统治疗相比较,显著减少糖尿病相关并发症,相对危险度为0.74,P=0.004;减少全因死亡,相对危险度为0.68,P=0.01;减少心肌梗死,相对危险度为0.64,P=0.02。此外,对血糖、体重、血脂和血压等次要终点也具有非常显著的作用。
4.6二甲双胍心血管保护机制探讨与AMPK相关的机制
AMPK,即AMP依赖蛋白激酶,是一个具有多个亚单位的酶,在能量代谢过程中具有重要地位。当运动,低氧灌注,缺血等情况下,细胞A TP减少而AMP增加,AMP与AMPK 结合形成复合体,在AMPK激酶(AMPKK) 作用下,成为磷酸化的AMPK。二甲双胍也可激活AMPK使之磷酸化,磷酸化的AMPK参与多个体内能量调节途径,包括抑制肝脏乙酰辅酶A羧化酶1和2,以及丙二酰辅酶A脱羧酶,而促进脂肪酸氧化,减少脂肪合成;抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶而抑制甘油三酯合成;抑制羟甲基戊二酰辅酶A,减少胆固醇合成。有研究显示1小时500μm剂量二甲双胍与对照组比较提高大鼠肝脏AMPK活性2倍, 2000μm剂量活性4倍。二甲双胍1g BID 4周提高2型糖尿病患者骨骼肌AMPKa2活性近0.6; 10周提高0.7 (nmol/mg/min),并且停药一天后,活性仍有继续提高。
(2)与氨基胍相关的作用机制:二甲双胍的结构与氨基胍相似。而氨基胍是糖基化终末产物(AGE)抑制剂,能抑制诱导型一氧化氮合酶活性;抑制氧化应激;降低毛细血管内血细胞黏滞;防止低密度脂蛋白氧化;有效治疗糖尿病周围神经病变、视网膜病变。
一项研究显示加入二甲双胍后,血浆的白蛋白氧化作用被抑制。同样加入氨基胍后,氧化作用也被显著地抑制,所以在抑制氧化作用上二甲双胍和氨基胍的作用非常类似。
二甲双胍有效降低心血管危险因素包括HbA1c 1.5-2.0%;甘油三酯20%;内脏脂肪含量15%;明显降低LDL-C、体重,改善纤溶系统及血管内皮功能。
二甲双胍改善胰岛素抵抗,适用于2型糖尿病的各个阶段。早期:胰岛素水平正常或上升,将二甲双胍一线选用,可充分利用自身胰岛素。中期:胰岛素水平下降二甲双胍与其它类合用协同作用,降低其用量。晚期:胰岛素缺乏二甲双胍与外源性胰岛素合用更好发挥其作用,减少其用量.
5.1二甲双胍+ 磺脲类:是最早、最广泛的联合用药方式,作用互补,效果显著。
5.2二甲双胍+格列酮类药:可以说是“珠联璧合”,因为格列酮类主要改善整体胰岛素敏感性和骨骼肌葡萄糖摄取,二甲双胍主要通过减少肝脏外源性葡萄糖产生,也能适当改善外周胰岛素抵抗,两者联合进一步改善胰岛素敏感性,降低血糖。UKPDS研究发现二甲双胍可显著降低大血管并发症,可能与其适度的胰岛素增敏作用有关,但一种较弱的胰岛素增敏剂(二甲双胍)和一种真正的胰岛素增敏剂(罗格列酮)联用,可获得额外的益处。
5.3二甲双胍+胰岛素:当患者需要从口服降糖药转用胰岛素时,我的习惯是把其他的口服降糖药都停掉,但是仍然保留二甲双胍,同时再加用胰岛素。这样使用的一个最直接的好处是,在联合运用二甲双胍和胰岛素后,可以使胰岛素的剂量减少,同时又可以降低血糖、改善血脂;另外非常重要的是还可以避免应用胰岛素之后出现的体重增加。
6.关于二甲双胍的剂量及剂型
6.1剂量在二甲双胍的剂量上,500~3000毫克都是有效的,最佳剂量是每天2000毫克,对于肥胖和严重肥胖的Ⅱ型糖尿病患者而言,剂量可以增加到每天3000毫克。对体重正常、超重甚至肥胖的患者都同样有效。
二甲双胍的剂量同血糖控制之间的关系,对于一个中度的糖尿病患者,在运用二甲双胍之后,如果将剂量从1000毫克增加到2000毫克,就会出现剂量依赖性的血糖下降,说明药物的治疗同剂量是相关的。对血糖更高的患者,如果将他们二甲双胍的剂量从1000毫克逐渐升高到3000毫克,血糖下降的程度也越来越明显,而且剂量越大,效果越强,说明二甲双胍的疗效不仅与剂量相关,而且同糖尿病的病情轻重也有关系,这也就是说病情越重、血糖越高,控制效果越好。
6.2剂型由于二甲双胍普通制剂易溶于水,口服后药物迅速溶出,使局部药物浓度超过饱和浓度,刺激胃肠道粘膜而产生腹泻,便秘、恶心等不良反应。同时由于普通制剂半衰期短,须每日多次服用患者顺应性差,当患者漏服时使疗效更不稳定。新剂型二甲双胍的缓释制剂(sustained release preparation)是利用包衣、加入阻滞剂等手段来延缓或控制药物释放速度,以达到调整药物作用时间、减轻毒副作用等目的。从而是患者服药更方便,提高了依从性;同时降低了胃肠道副作用;平稳控制全天血糖,降糖更合理。
中国的一项多中心研究将二甲双胍缓释片(卜可)与格华止治疗比较,评价两者对2型糖尿病的有效性与安全性。结果显示:二甲双胍缓释片(卜可)的降糖效果以及对2型糖尿病患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的影响与相同剂量的格华止基本相似。本试验结果亦表明两组发生胃肠道不良反应的例数格华止组多于二甲双胍缓释片组,虽两组间无统计学差异,但仍可说明二甲双胍缓释片不良反应轻微,一次大剂量给药(1500毫克)与格华止多次给药的方式相比并未增加胃肠道的不良反应。因此,缓释二甲双胍制剂具有很好的使用前景。部分媒体对二甲双胍的不实报道,容易给患者在诊疗过程中造成极大误导。
国际糖尿病治疗指南强力推荐二甲双胍作为首选降糖药,是因为它在有效降糖同时能全面降低糖尿病并发症发生发展,能干预IGT,有效降低糖尿病发生风险,有50年的临床疗效及安全性的验证,有大量的循证医学证据。应当根据国际糖尿病治疗指南,进一步在临床上使用好二甲双胍。
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