心脑保护，arb肩负新使命

2010更新指南进一步确立arb在器官保护中的重要地位

作者：霍勇　 2011-8-20 17:29:

关键字：高血压 arb

高血压是当今全球范围内人类最沉重的医疗负担之一，理想的抗高血压药物除了有效控制血压，还应该具有全面保护心、脑、肾等靶器官的功效，降低心脑血管事件风险是抗高血压治疗的根本目的。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（raas）阻断剂可阻断心血管（cv）事件链中核心环节血管紧张素ii（）的不良效应，而其中ang ii受体拮抗剂（arb）由于直接阻断at1受体而较血管紧张素转换酶抑制剂（acei）更完全地抑制ang ii的活性，成为cv保护领域的后起之秀。2010年更新的《美国心脏协会（aha）/美国卒中协会（asa）卒中一级预防指南》、《欧洲心脏病学学会（esc）心房颤动（房颤）管理指南》和《美国心力衰竭学会（hfsa）心力衰竭（hf）实践指南》，一致对arb在相应疾病治疗中的应用做出了明确推荐，进一步确立了arb在心脑保护中的重要地位。

卒中一级预防，arb功不可没

高血压是脑梗死和颅内出血（ich）的主要可控危险因素之一。血压与卒中风险之间存在显著的持续性、进阶式、独立、预测性和病因学的强相关性，高血压患者发生卒中的相对危险度（rr）高达8.0；而有效降压可使卒中的rr降低32％。因此，有效控制血压对预防卒中的重要性不言而喻。2010年《aha/asa卒中一级预防指南》明确建议：血压控制目标值为收缩压<140 mmhg、舒张压<90 mmhg，这一水平与较低的卒中和cv事件风险相关；合并糖尿病或肾脏疾病的患者，血压目标值为<130/80 mmhg（i/a）。

糖尿病已被认定为冠心病的等危症，不仅增加患者对动脉粥样硬化的易感性，而且升高致动脉硬化危险因素的患病率，尤其是高血压和血脂紊乱。研究证实，积极控制血压可显著降低高血压合并糖尿病患者的卒中风险。在2型糖尿病患者中进行的ukpds试验中，强化降压（治疗后平均血压144/82 mmhg）与标准降压（治疗后平均血压154/87 mmhg）相比，使卒中风险降低达44％（p=0.013）。life研究在9193例原发性高血压（160~200/95~115 mmhg）合并左室肥厚的患者中比较了arb制剂氯沙坦（科素亚?）和β受体阻滞剂阿替洛尔的疗效。2组血压下降幅度相近；在1195例合并糖尿病患者亚组中（图1），氯沙坦组主要血管事件发生率显著降低24％（rr 0.76；p=0.031）；卒中风险下降21％（rr 0.79），虽然由于发生事件病例数较少而未达到统计学差异，但降低卒中风险的获益趋势显而易见。2010年《aha/asa卒中一级预防指南》推荐：高血压合并糖尿病患者应接受acei或arb治疗（i/a）。life研究结果无疑为这一推荐提供了重量级证据。

图1. life试验糖尿病亚组分析结果

房颤上游治疗，arb崭露头角

上游治疗可预防或延缓与高血压、hf或炎症（如心脏外科手术后）相关的心肌重构，从而阻止新发房颤（一级预防）或房颤复发以及进展为永久性房颤（二级预防）。raas阻断剂、他汀和ω-3多不饱和脂肪酸是目前常用的房颤上游治疗药物。

在房颤一级预防领域，多项左室功能不全和hf大型随机化试验的回顾性分析均表明acei或arb治疗的患者新发房颤发生率低于安慰剂组；荟萃分析显示，acei和arb治疗与房颤风险显著降低30~48％相关。在高血压人群中，迄今仅有1项荟萃分析显示acei/arb治疗使发作性房颤的rr显著降低25％，而这一趋势主要由以左室肥厚的高血压患者为研究对象的life试验中所观察到的氯沙坦组新发房颤发生率较阿替洛尔组显著降低33％（6.8 vs. 10.1/1000患者年）的获益所驱动（图2）。基于此，2010年《esc房颤管理指南》作出对上游治疗作为房颤一级预防的推荐：应考虑使用acei和arb用于高血压、尤其是合并左室肥厚的患者，预防新发房颤（iia/b）。life研究再次为指南的制定和更新发挥了推动作用。

图2.  life研究：氯沙坦显著减少新发房颤

此外，life研究还发现，与阿替洛尔相比，氯沙坦治疗改善了房颤亚组患者的主要cv结局。主要复合终点（cv死亡、卒中、心肌梗死［mi］）发生率降低达42％；单一事件终点cv死亡率降低42％，卒中减少45％，并呈现降低全因死亡率的趋势。而value、gissi-af及active i等试验均未能证实arb治疗较其他活性药物或安慰剂改善cv结局。氯沙坦对房颤的预防及结局的改善是否具有特殊益处，值得进一步研究。

防治心力衰竭，arb前景光明

有cv危险因素的患者同时面临hf风险。虽然hf是进展性疾病，当前治疗技术能够做到稳定甚至逆转病情，从左室重构和功能不全进展至hf的病理生理进程可以通过干预而避免，延长轻-中度左室功能不全患者的生存期已成为可能。acei/arb、β受体阻滞剂和心脏再同步化治疗（crt）可延缓或部分逆转心肌重构。

2010《hfsa心力衰竭实践指南》对hf预防和治疗中raas阻断剂的应用做出了详细推荐。acei仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者hf预防的首选（a级证据）。在无症状左室功能不全（alvd，左室射血分数［ef］<40％但无hf临床症状和体征）患者中，推荐应用acei（a级证据）或arb用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受acei的者（c级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。对ef≤40％的hf患者，建议常规使用acei；因咳嗽不能耐受acei者，使用arb（a级证据）；对acei治疗中出现血管性水肿的患者应考虑arb（b级证据）；而对mi后hf（a级证据）和ef降低的慢性hf（b级证据），考虑以arb而非acei作为起始治疗；对已接受acei和β受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入arb（a级证据）。对于ef正常的hf，若无其他药物的特定适应证，应考虑给予arb或acei（c级证据）；所有合并症状性动脉粥样硬化或糖尿病和一项其他危险因素的患者，均应考虑使用acei（c级证据），不耐受acei者应考虑arb（c级证据）。

elite和optimaal试验分别为评估arb在慢性hf和mi后hf治疗中疗效的首项研究，均证实arb氯沙坦（50 mg/d）与acei卡托普利疗效相当。而2009年aha科学年会上公布的heaal研究表明，大剂量氯沙坦（150 mg/d）较常规剂量（50 mg/d）进一步显著降低nyha ii-iv级、左室ef≤40％且不能耐受acei治疗的hf患者（n=3834）主要终点事件（hf住院或死亡复合终点）风险10％（p=0.027）（图3）；且heaal试验中大部分患者已接受β受体阻滞剂（72％）治疗，这一比例远高于既往的vel-heft（38％）和charm研究（55％），因此这一额外获益更显可贵，也为未来arb和acei在hf领域的对照研究提供了重要启示。

图3. heaal研究：大剂量氯沙坦进一步改善hf预后

小结

2010年三大指南进一步肯定了arb在卒中一级预防、房颤上游治疗和hf防治中的重要地位，并对其应用指征作出了详细界定。同时指南强调，实践中应优先选择证据最充分的arb制剂。life、elite、optimaal、heaal等一系列大型随机对照研究构筑了氯沙坦全面、丰富的循证医学证据链条，为指南制定和更新打下坚实的证据基础。