2017年金秋，第二十届全国临床肿瘤大会暨2017年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）年会在厦门开幕。作为中国临床肿瘤界的顶级盛会，每年都会有大量中国原创研究在这里发布。
安罗替尼是我国正大天晴公司自主研发的国产1.1类新药，于2015年获美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定，其临床研究相继在2015年世界肺癌大会（WCLC）、2015年欧洲肺癌大会（ELCC）、2016年中国临床肿瘤学大会（CSCO）、2016及2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）发布，并引发国际同行的高度认可和热烈关注。据悉，安罗替尼有望于今年年底获批上市。作为其上市关键依据的III期临床研究ALTER0303，以及在该研究人群基础上进一步的生物标志物研究在本次CSCO年会上发表。让我们一起聆听安罗替尼发出的中国好声音。
ALTER0303：NSCLC三线治疗强证据
ALTER0303是安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性的临床试验，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津医科大学肿瘤医院李凯教授是该研究的主要研究者（PI）。在本次年会上，韩宝惠教授详细介绍了该研究的前世今生。
研究背景
在过去几十年间，随着靶向表皮生长因子受体（EGFR）和ALK等的靶向药物和培美曲塞等新型化疗药物的诞生，NSCLC的一线和二线治疗发生了翻天覆地的变化，患者生存大大改善，治疗策略日臻规范和完美，由此带来的是对三线治疗的需求越来越大。
迄今NSCLC尚无标准的三线治疗案。既有的三线治疗研究不多，循证医学证据缺乏。关于化疗的尝试多为回顾性研究或小样本量研究，且一再遭遇滑铁卢。在一、二线治疗大有可为的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于三线治疗时，尤其是抗血管生成的TKI药物试验结果令人沮丧，多数工作以失败告终，始终未能在总生存（OS）方面取得突破。
安罗替尼的诞生为NSCLC三线治疗，尤其是抗血管生成治疗注入了令人欣喜的活力。安罗替尼是一类口服、新型小分子多靶点TKI药物，不仅拥有多靶点，而且对这些靶点均具有较强的抑制活性，能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
经过十年的研发历程，Ⅰ期研究确定了安罗替尼的给药方式为 12 mg，1 次/日，用两周停一周；并发现安罗替尼半衰期较长、体内暴露水平高，为Ⅱ期研究提供了数据支持。安罗替尼Ⅱ期研究结果同样令人振奋。患者中位 无进展生存（PFS）期为 4.83 个月，显著优于安慰剂组（1.23 个月，P＜0.001），降低疾病进展风险68%，但OS虽较安慰剂组延长近3个月，尚未观察到统计学差异。ALTER 0303 III期研究正是基于坚实的I和II期试验而开展的。
研究设计
ALTER0303是安罗替尼三线治疗NSCLC的随机双盲安慰剂对照多中心III期临床研究。截止2016 年12 月，在全国 31 家中心共纳入ⅢB 期和Ⅳ期 NSCLC 患者 437 例，2︰1随机分组，分别给予安罗替尼（n = 294，安罗替尼12 mg QD，d1～14，21 天为 1 周期）或安慰剂（n = 143）治疗。
主要研究终点为OS，次要终点包括 PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QoL）以及安全性。
疗效与安全性结果
研究成功达到主要终点。安罗替尼组患者的OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63 个月对 6.30 个月，P＜0.05，图1）。其中，6个月时安罗替尼组有70.62%的患者仍生存，生存率较安慰剂组高17.8%。
图1 安罗替尼三线治疗显著延长NSCLC患者OS 3.3个月（PPT 16）
在次要终点方面，ALTER0303研究结果同样令人满意。安罗替尼显著延长患者 PFS 3.97 个月（5.37 个月对 1.40 个月，P＜0.0001，图2），ORR 和 DCR较安慰剂组也有显著提高，两组的ORR 分别为 9.18% 对 0.7%，DCR 分别为 80.95% 对 37.06%（P均＜0.0001，图3）。
图2 安罗替尼三线治疗显著延长NSCLC患者OS 3.97个月（PPT 17）
图3 安罗替尼三线治疗获得较高的ORR和DCR（PPT 18）
在亚组分析中，对于EGFR突变阳性和野生型的患者，安罗替尼均能带来 OS 和 PFS 方面的获益。按照化疗方案，化疗线数、吸烟与否、驱动基因（EGFR或ALK）等分组分析的结果也显示，安罗替尼均可为患者带来不同程度的显著生存获益。
安全性评价方面，并未发生治疗相关性死亡事件，主要不良事件包括乏力、高血压、皮肤毒性反应等，并见部分患者促甲状腺激素水平升高、高脂血症等，但均可通过对症治疗等有效控制，未见预期之外的不良事件发生。
ALTER0303后续分析：疗效生物标志物初见端倪
研究背景
激活的循环内皮细胞（aCECs）是肿瘤血管生成的潜在生物标志物。已有研究显示，aCECs与抗血管生成治疗的PFS和OS相关。在本次年会上，天津医科大学肿瘤医院李凯教授带来了对ALTER0303研究中安罗替尼治疗组患者aCECs与PFS和OS关联的最新分析数据。
研究方法
研究者在基线（治疗前）、治疗第7、15、21、42、63天收集安罗替尼和安慰剂组患者的aCECs，流式细胞仪检测aCECs计数，单因素生存分析确定aCECs对PFS的预测值。最终研究者共收集了78例患者的aCECs，其中49例来自安罗替尼组，两组的基线特征无显著性差异（P﹥0.05）。
研究结果
分析显示，基线时aCECs高计数与超过3个的多部位转移相关（P=0.0027）。对于49例安罗替尼患者，按照每个时间点aCECs最小计数与基线aCECs计数的比值分为<>
结果显示，aCEC最小计数/基线<1的患者的pfs较acec最小计数 线≥1者显著延长（193天对124天，hr="">
图4 安替罗尼治疗患者的aCEC最小计数/基线比值与PFS的相关性
NSCLC三线治疗面临巨大的临床需求。ALTER0303研究证实安罗替尼三线治疗可为NSCLC患者带来OS和PFS的双重获益，并通过扩大的样本量进一步证实安罗替尼的安全性，为NSCLC三线治疗提供了强有力的循证证据。后续生物标志物研究初步显示，安罗替尼起始治疗后aCEC计数的降低可能预示较长的PFS。由此提示我们，安罗替尼有望成为NSCLC三线治疗的首个标准用药，生物标志物的深入研究将为精准应用安罗替尼提供帮助。我们期待安罗替尼早日上市，为我国NSCLC患者的三线治疗提供新选择，更多惠及广大患者。
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